Informacija

Pjautuvo ląstelių gyvenimo trukmė

Pjautuvo ląstelių gyvenimo trukmė


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Kiek laiko „gyvena“ pjautuviniai raudonieji kraujo kūneliai, kol jie suskaidomi sergant fagocitoze?

Turėjau problemų atlikdamas įprastą paiešką, nes tai prailgina sergančiųjų šia liga gyvenimo trukmę. Be to, aš darau semestro trukmės užduotį, kurioje gilinamės į visus šios ligos aspektus, ir iki šiol turiu 20 šaltinių ir vis dar nesulaukiau atsakymo.


Pjautuvinės ląstelės paprastai miršta maždaug po 10–20 dienų, palyginti su normaliais raudonaisiais kraujo kūneliais, kurie gyvena vidutiniškai 120 dienų. Kaulų čiulpai negali sukurti naujų raudonųjų kraujo kūnelių pakankamai greitai, kad pakeistų visas mirštančias, kurios sukelia anemiją, mažą kraujo kiekį, dėl kurio atsiranda nuovargis, dusulys ir susiję simptomai. Kadangi ląstelės gaminamos paprastai, bet miršta per greitai, tai vadinamas hemoliziniu.


E. Jason Wambsgans/Chicago Tribune/TNS/Sipa USA

Pjautuvo pavidalo ląstelių liga yra raudonųjų kraujo kūnelių sutrikimas, kuris dažniausiai pasireiškia afrikiečių ar ispanų kilmės žmonėms. Šiuo metu su juo gyvena apie 100 000 amerikiečių. 2019 m. lapkričio 27 d. Ilinojaus universiteto ligoninėje Ilinojaus universiteto ligoninėje 2019 m. lapkričio 27 d. patikrino daktaras Santoshas Sarafas, 40 m. Terrance Hill. 2016 m. Hill sėkmingai persodino kamienines ląsteles, kad kovotų su pjautuvine anemija. .

Pjautuvo pavidalo ląstelių gydymas nuėjo ilgą kelią nuo aštuntojo dešimtmečio, kai su juo gyvenančių žmonių gyvenimo trukmė buvo mažesnė nei 20 metų.

Žmonės, sergantys pjautuvine ląstelių liga, ne tik gyvena ilgiau - gyvenimo trukmė dabar yra nuo 42 iki 47 metų, bet ir džiaugiasi geresne gyvenimo kokybe.

„Filadelfijos rajone buvo suteikta puiki pediatrinė pagalba pjautuvinių ląstelių ligai gydyti, todėl ja sergantys žmonės labai gerai gyvena“, - sakė gydytoja farizana Sayani, „Penn Medicine“ hematologė.

Sayani yra išsamios pjautuvinių ląstelių programos, skirtos suaugusiems, sergantiems šia liga, direktorius. Pennas taip pat turi aktyvią pereinamojo laikotarpio programą, skirtą jaunimui pereinant iš vaikų įstaigos į suaugusiųjų priežiūrą.

KAS YRA LIGOS LYGIŲ LIGA?

Pjautuvinė anemija yra paveldima raudonųjų kraujo kūnelių liga, kuria serga apie 100 000 amerikiečių. Dažniausiai randama afrikiečių ar ispanų kilmės žmonėms. Pasak Sayani, maždaug 1 iš 365 afroamerikiečių kūdikių gimsta su pjautuvine ląstelių liga.

Žmonės, sergantys šia liga, iš savo motinos ir tėvo paveldi nenormalų hemoglobino tipą raudonuosiuose kraujo kūneliuose, vadinamą Hemoglobinu S. Kai tik vienas iš tėvų turi hemoglobino S geną, vaikas turės pjautuvo ląstelių bruožą, tačiau paprastai liga nesivysto. Bet jie gali tai perduoti savo vaikams.

Hemoglobinas yra kraujo baltymas, atsakingas už deguonies pernešimą į likusį kūną. Dėl hemoglobino S raudonieji kraujo kūneliai tampa standūs ir pjautuvo formos. Užuot apvalios formos, jie atrodo kaip pusmėnulio mėnuliai.

Pjautuvo ląstelės yra lipnios ir gali susijungti, blokuodamos kraujo tekėjimą ir neleisdamos deguoniui patekti ten, kur reikia. Tai sukelia staigius skausmo priepuolius, vadinamus skausmo krize.

Yra keletas skirtingų pjautuvinių ląstelių ligos tipų. Hemoglobino SS, taip pat žinomas kaip pjautuvo pavidalo ląstelių anemija, yra labiausiai paplitusi ir sunkiausia pjautuvinių ląstelių liga.

Anemija atsiranda, kai raudonieji kraujo kūneliai miršta greičiau, nei organizmas gali juos pakeisti. Normalūs raudonieji kraujo kūneliai paprastai gyvena 90–120 dienų. Pjautuvinės ląstelės gyvena tik 10–20 dienų. Šį trumpesnį gyvenimo iki mirties ciklą organizmui sunkiau išlaikyti.

Kita forma, Hemoglobino SC, nėra tokia sunki kaip pjautuvinė ląstelių anemija, tačiau ji vis tiek gali sukelti didelių komplikacijų, sakė Sayani. Kitos formos yra hemoglobino Sβ0 talasemija, hemoglobino Sβ+ talasemija, hemoglobino SD ir hemoglobino SE.

DIAGNOZUOJAMAS pjautuvinių ląstelių liga

Pjautuvinių ląstelių ligos patikra yra privaloma naujagimių patikrų dalis Pensilvanijoje.

Jei patikros rezultatai yra teigiami, šeima informuojama ir prijungiama prie sveikatos priežiūros sistemos, kad gautų tinkamą priežiūrą.

Jei liga nenustatyta gimus, kraujo tyrimas gali tai patvirtinti bet kuriame amžiuje, kai simptomai pradeda ryškėti.

RŪGLANČIŲ SIMPTOMAI

Pjautuvo pavidalo ląstelių ligos sunkumas gali būti skirtingas.

Sayani sakė, kad kiekvienas asmuo yra paveiktas skirtingai, todėl sunku nuspėti, kas gaus kokių komplikacijų. Štai kodėl išsami pjautuvinių ląstelių programa yra tokia svarbi.

Ankstyvieji požymiai yra gelsvas odos atspalvis arba gelta, nuovargis ir skausmingas rankų ir kojų patinimas.

„Maži vaikai, sergantys pjautuvine ląstelių liga, gali būti pavargę, nevalgyti labai blogai ir vėluoja augti“, - sakė Sayani. „Jiems taip pat gali išsivystyti anemija, jiems gali kilti didesnė infekcijos rizika ir pradėti patirti skausmo krizes.

Ūmios skausmo krizės, taip pat žinomos kaip vazookliuzinės krizės, gali lemti ilgą buvimą ligoninėje, kad būtų valdomas žalojantis skausmas. Vaikai, sergantys pjautuvine anemija, taip pat linkę patirti uždelstą augimą ir brendimą.

Senstant pjautuvine ląstelių liga sergančiam žmogui, pjautuviniai raudonieji kraujo kūneliai pradeda paveikti įvairius organus, kaulus ir sąnarius.

Tai gali sukelti ūminį krūtinės sindromą, kuris atsiranda, kai pažeisti plaučių audiniai apsunkina kvėpavimą. Galimos smegenų komplikacijos, įskaitant insultą. Žmonės, sergantys pjautuvine ląstelių liga, taip pat yra linkę į širdies pažeidimus, akių problemas ir tokias infekcijas kaip chlamidijos, salmonelės ir stafilokokai. Lėtinis ir ūmus skausmas yra dažnas.

GYDYMO PAŽANGA

Yra įvairių rūšių vaistų, kurie gali padėti valdyti pjautuvinę ligą.

Praėjusiais metais buvo patvirtintas geriamasis vaistas, dėl kurio pjautuvo ląstelės rečiau pjauna. Taip pat buvo intraveninis vaistas, kuris, kaip įrodyta, sumažina skausmo krizes ir hospitalizavimą 50%. Kai kuriems žmonėms, sergantiems pjautuvine ląstelių liga, taip pat gali prireikti reguliariai perpilti kraują.

Hidroksiurėja taip pat sėkmingai naudojama daugelį metų, siekiant sumažinti skausmo krizes ir kraujo perpylimo bei hospitalizavimo poreikį.

Šiuo metu kraujo ir kaulų čiulpų transplantacija yra vienintelis būdas išgydyti ligą. Tačiau tai nėra galimybė visiems, nes sunku rasti gerai suderintą kamieninių ląstelių donorą.

Susijęs donoras yra geriausias, tačiau tik maždaug trečdalis pjautuvinių ląstelių pacientų turi giminingą ir visiškai suderintą donorą, sakė Sayani.

Nors šių transplantacijų sėkmės procentas yra 85 % ar daugiau, jos taip pat yra susijusios su didele rizika, įskaitant organų disfunkciją, infekciją ir transplantato prieš šeimininką ligą, kuri gali būti gana sekinanti.

Sayani sakė, kad vaikams atliktos transplantacijos turi geriausius rezultatus. Tačiau dėl su tuo susijusios rizikos gydytojai jį siūlo tik pacientams, sergantiems sunkiomis ligos formomis.

Ankstyvieji klinikiniai genų terapijos tyrimai taip pat rodo pažadą, pridūrė ji.

Sekite mus


Pjautuvo pavidalo ląstelių anemija Gyvenimo trukmė

Pjautuvo pavidalo ląstelių anemijos gyvenimo trukmė gali būti pratęsta tinkamai gydant ir prižiūrint. Toliau ši tema yra išsamiai išnagrinėta. Pažvelk.

Pjautuvo pavidalo ląstelių anemijos gyvenimo trukmė gali būti pratęsta tinkamai gydant ir prižiūrint. Toliau ši tema yra išsamiai išnagrinėta. Pažiūrėkite ir#8230

Pjautuvinė anemija yra paveldima liga, kuria serga daugiau nei 70 000 amerikiečių. Nors daugeliu atvejų būklė negali būti išgydoma, ją galima veiksmingai valdyti. Gydymas skirtas skausmui malšinti ir užkirsti kelią tolesnėms su liga susijusioms problemoms.

Priežastys

Pjautuvas yra žemės ūkio įrankis su pusapvaliais ašmenimis. Ši liga turi bendrą įrankio pavadinimą, nes ji apibrėžiama kaip būklė, kai organizmas gamina pjautuvo formos raudonuosius kraujo kūnelius. Normalūs raudonieji kraujo kūneliai yra apskritimo formos su nedideliais įdubimais centre ir lengvai keliauja kraujagyslėmis. Baltymų hemoglobinas, esantis raudonosiose kraujo ląstelėse, suteikia kraujui sodrią raudoną spalvą ir perneša deguonį iš plaučių į likusį kūną. Kai šis baltymas nėra normalus, raudonieji kraujo kūneliai įgauna tokią pusmėnulio formą. Šios ląstelės yra standžios ir lipnios, turi tendenciją susikaupti ir įstrigti kraujagyslėse, dažnai blokuoja kraujotaką.

Simptomai

Kadangi pjautuvo pavidalo ląstelių anemija yra paveldima liga, ji pasireiškia nuo gimimo, tačiau būklės požymiai paprastai pastebimi po 4 mėnesių. Anemija yra vienas iš labiausiai paplitusių ligos simptomų, ty raudonųjų kraujo kūnelių trūkumas. Žmonės, sergantys anemija, yra neįprastai išblyškę ir jaučia nuolatinį nuovargį. Žmonės, sergantys pjautuvine anemija, taip pat kenčia nuo periodinių skausmo epizodų. Krizėmis vadinamos pjautuvo formos raudonieji kraujo kūneliai, blokuojantys kraujotaką kraujagyslėmis. Skausmas gali būti stiprus arba lengvas ir gali trukti nuo kelių valandų iki kelių savaičių. Dažnai kūdikių rankų ir kojų patinimas yra pirmasis šios būklės požymis. Kiti simptomai yra gelta, dažnos infekcijos, sulėtėjęs augimas ir regėjimo problemos.

Gyvenimo trukmė

Kadangi liga gali sukelti rimtų sveikatos problemų, tikėtina, kad pacientų gyvenimo trukmė yra trumpesnė nei tų, kurie neserga šia liga. Tačiau ligos gydymas ir priežiūra gerėja, o tai reiškia geresnę gyvenimo trukmę. JAV šia liga sergantys vyrai vidutiniškai gyvena apie 42 metus, o moterys – 48 metus.

Gydymas

Vienintelis įmanomas gydymas yra kaulų čiulpų transplantacija. Tačiau procedūra yra labai rizikinga, o rasti donorą sunku. Paprastai gydymas skiriamas siekiant išvengti krizių, palengvinti simptomus ir užkirsti kelią komplikacijoms. Tai gali apimti vaistus skausmui mažinti ir komplikacijų prevencijai, kraujo perpylimą ir papildomą deguonį, o tais atvejais, kai tai įmanoma, - kaulų čiulpų transplantaciją. Tikėtina, kad gydymo galimybės išsiplės, nes vykstantys būklės tyrimai duos rezultatų. Pacientui reikia nuolatinės medicininės pagalbos ir dažnai lankytis pas gydytoją, kad būtų patikrintas raudonųjų kraujo kūnelių skaičius ir bendra sveikata.

Anksčiau žmonės, sergantys pjautuvine anemija, dažnai mirdavo nuo 20 iki 40 metų nuo organų nepakankamumo. Tačiau dėl geresnio ligos supratimo ir valdymo tikimasi, kad pacientai gali išgyventi iki 50 metų. Ši liga pacientui ir jo šeimai sukelia didelį stresą, kurį galima išspręsti (vienas iš būdų) prisijungus prie paramos grupės.


Pjautuvinių ląstelių liga QoL ir gyvenimo trukmė

Biree Andemariam, MD: Michaelai, tai, apie ką ką tik informavote mūsų auditoriją, ypač tuos, kurie galbūt neturi daug patirties rūpindamiesi asmenimis, sergančiais pjautuvine anemija, yra širdį verianti ir niokojanti. Tai tikrai atitinka tai, ką mūsų komisijos nariai apibūdino apie fiziologijos kelią, ką Julie pavadino kraujagyslių liga kraujo ligos fone.

Kai kurie jūsų nurodyti statistiniai duomenys: 11 % insulto rizika, 10 % su nėštumu susijęs mirtingumas mažas pajamas gaunančiose įstaigose, 30 % depresija, kančių, susijusių su priapizmu, skaičius, mirtingumas nuo paskutinės stadijos inkstų ligų. O kaip šių žmonių gyvenimo kokybė? Wally, kokią įtaką tai, ką mums paaiškino Michaelas, daro individui, gyvenančiam su pjautuvine ląstelių liga?

Wally Smith, MD: Net ir jaunų suaugusiųjų gyvenimo kokybė, susijusi su pjautuvine ląstelių liga, yra prasta. Tai netgi gali priklausyti nuo amžiaus, o tai reiškia, kad pereinamojo amžiaus grupė gali turėti prasčiausią su sveikata susijusią gyvenimo kokybę dėl jų kančių ir šoko palikus namus. Yra šokas, kad dažnai neturėdami draudimo suaugę, kai jie turėjo juos kaip vaikus. Yra šokas, kad dabar reikia apsiginti ir valdyti visas komplikacijas, apie kurias kalbėjo Mike'as ir kiti.

Tada organinė organų nepakankamumo problema pradeda daryti įtaką jų fizinei sveikatai, susijusiai su gyvenimo kokybe. Jei kartu sudėsite depresiją, PTSD (potrauminio streso sutrikimą), organų nepakankamumą, kognityvinių funkcijų pablogėjimą, su sveikata susijusi pacientų, sergančių pjautuvine anemija, gyvenimo kokybė yra panaši į dializuojamų pacientų gyvenimo kokybę, o gal šiek tiek geresnė. pagal 1 iš mūsų atliktų lyginamųjų tyrimų.

Biree Andemariam, MD: Kažkur aplink tai, kad esate dializuojamas žmogus. Julie, atsižvelgiant į viską, ką Michaelas ir Wally mums papasakojo apie ūmias ir lėtines apraiškas ir poveikį gyvenimo kokybei, kur mes esame su pjautuvine ląstele ir gyvenimo trukme šioje šalyje ar net visame pasaulyje?

Julie Kanter, MD: Atsakysiu į jūsų klausimą per 1 minutę. Pirmiausia noriu atsakyti savo kolegoms, nes nors ši liga yra neįtikėtinai rimta ir turi daug komplikacijų, yra žmonių, kurie labai gerai gyvena ir labai stipriai serga pjautuvine anemija. Kartais nekalbame apie tai, kaip išmokus pasirūpinti savimi ir apsilankius pas pjautuvinių ląstelių specialistą, šią ligą galima suvaldyti.

Matome daug nukentėjusių asmenų, kurie yra gydytojai, slaugytojai, teisininkai ir kiti darbingi asmenys. Yra daug komplikacijų ir daug nepatenkintų poreikių, bet yra ir daug laimėjimų. Mes žinome, kad jei kreipiatės į specialistą, galite pasiekti geresnių rezultatų, ir tai tikrai svarbu, kai pažvelgsite į bendrą mūsų gyvenimo trukmę. Kai lyginate gyvenimo trukmę skirtingose ​​šalyse, bet ir skirtingose ​​institucijose, daug kas prognozuoja rezultatus - tai, kokio tipo specialistą matote ir kokią prieigą turite.

Aš naudojuosi prieiga prie priežiūros. Svarbiausias dalykas, kurį galime padaryti, yra užtikrinti, kad visi, kuriems diagnozuota pjautuvo pavidalo ląstelių liga, galėtų pasikonsultuoti su specialistu, nesvarbu, ar jie čia, ar į pietus nuo Sacharos esančioje Afrikoje, ir kad mes galėtume gauti geriausius variantus tiems asmenims.

Jungtinėse Amerikos Valstijose ir kitose dideles pajamas gaunančiose šalyse matėme porą tyrimų, rodančių gyvenimo trukmės diapazoną. Apačioje matėme pjautuvo pavidalo ląstelių duomenų rinkimo [programą] ir tikrai svarbius duomenis iš CDC projekto Kalifornijoje, kur vidutinė gyvenimo trukmė yra nuo 41 iki 44 metų. Yra naujesnių duomenų, kuriuos matėme iš Tenesio, kurie tikina, kad gyvenimo trukmė yra šiek tiek ilgesnė. Tada mes turime informacijos iš Anglijos, kuri rodo galbūt net didesnę gyvenimo trukmę.

Galime palyginti tai su Afrika į pietus nuo Sacharos, kur, deja, daugiau nei pusė mūsų vaikų miršta nesulaukę 10 metų. Tai iš mūsų pusės yra labai aplaidus, nes galime padaryti didžiulį poveikį naujagimių patikra, ankstyva diagnostika ir ankstyvas gydymas. Asortimentas tikrai priklauso nuo to, kokio tipo prieigą prie priežiūros turite.

Biree Andemariam, MD: Eliottai ir Maiklai, norėčiau, kad jūs abu pasikalbėtumėte, nes Julie paminėjo jūsų Kalifornijos ir Tenesio valstijas, todėl šiek tiek išpakuokite tai mums.

Michaelas DeBaunas, MD, MPH: Pirmyn, Elliott.

Elliott Vichinsky, MD: Ačiū, Michael. Tiesiog norėjau pakomentuoti, kad po daugelio metų praktikos sakyčiau, kad etinis iššūkis šioje šalyje buvo rūpintis lėtiniais ligoniais. Sveikatos nelygybės ir skirtumai geriausiai iliustruojami sergant pjautuvine anemija. Tikroji šios šalies pjautuvinių ląstelių problema buvo nepakankama prieiga prie minimalaus prieinamumo lygio. Sakyčiau, kad dirbant bendruomenėje ir daugelyje universitetų dauguma pacientų negauna tinkamos priežiūros ar galimybės gauti tinkamą priežiūrą.

Mano regione tai yra pirmoji mirties priežastis. Prieigos prie nusistovėjusios standartinės priežiūros praktikos trūkumas gali užkirsti kelią rezultatams arba juos sumažinti. Tai tragedija. Pjautuvinė ląstelė yra geriausia ir blogiausia sveikatos priežiūros priemonė. Kurdami šiuos naujus gydymo būdus, tikrai turime susidoroti su šiais neįtikėtinais išgyvenimo skirtumais, kurie, mano nuomone, atsiranda dėl prieigos trūkumo. Jo negalima laikyti spintoje.

Michaelas DeBaunas, MD, MPH: Tiesiog norėjau greitai pakomentuoti 2 tyrimus, kuriuos paminėjo Julie. Pirmasis 1 buvo iš Jungtinės Karalystės, kur jų gyvenimo trukmė yra 60-ųjų viduryje dėl pjautuvinių ląstelių ligos. Iš pradžių buvo nustatyta, kad jie turi Nacionalinę sveikatos tarnybą su socialinių paslaugų tinklu, o visi, kuriems reikia medicininės priežiūros, gaus medicininę priežiūrą. Pasirodo, kad buvo statistinis metodas, kurį jie naudojo prielaidai daryti. Mes pakartojome šią analizę, su kuriais, mano bendraamžių nuomone, yra du pakankamai gerai išmanantys hematologai, daktaras Kennethas Ataga (Tenesio universiteto sveikatos mokslų centre) ir dr. Adetola Kassim (Vanderbilt-Ingram vėžio centre).

Tai suaugusieji, kurie buvo gydomi optimalia medicinine terapija. Šešiasdešimt procentų vartojo hidroksiurėjos preparatus, ir kaip jūs visi žinote, tai yra daug didesnis rodiklis, nei galima tikėtis bendroje populiacijoje. Tie, kurie nevartojo hidroksikarbamido, nenorėjo jo, nes bandė pastoti, buvo transfuzuojami arba sirgo SC [pjautuvo hemoglobino C] liga. Tai tikrai didelis procentas.

Šioje grupėje vidutinis išgyvenamumas buvo 48 metai. Tarp šių pacientų statistiškai reikšmingo skirtumo tarp sergančiųjų SC ir SS (pjautuvine anemija) nebuvo. Nors buvo skaitinis skirtumas, pacientai, sergantys SC, vis tiek mirė anksčiau, nei tikėjotės. Nenoriu ignoruoti šios populiacijos, nes mes dažnai linkę sutelkti dėmesį į komplikacijas, susijusias su SS ir pjautuvo beta nulio talasemija, o ne SC.

Julie Kanter, MD: Tikra tiesa. Tai sritis, kurioje mes visi turime pagerinti savo rezultatus. Vienas iš dalykų, kurį nustatėme kai kuriuose mūsų tyrimuose, ypač su mūsų vaikais, sergančiais SC liga, yra tai, kad jie dažnai nesijaučia prastai arba turi daug šių komplikacijų. Kai jie prižiūrimi suaugusiųjų, dažnai būdami 20 -ies, tai tikrai nesėkmė, o ne perėjimas. Tai yra tai, kad jie nebuvo matomi vėlyvoje paauglystėje, kad pereitų, todėl kai jie atvyksta pas mus, kartais jie turi organų komplikacijų ar kitų problemų. Turime geriau pasirūpinti tais pacientais, kai jie yra jaunesni, kad jie, būdami vyresni, patektų į tvirtas rankas.

Biree Andemariam, MD: Sutinku su jumis 100%, visą savo profesinį gyvenimą rūpindamasis suaugusiais, sergančiais pjautuvine ląstelių liga. Mane visada nustebino vaikų, sergančių SC, ženklinimas kaip lengvu fenotipu. Michael ir Julie, tu visiškai teisus. Kai jie sulauks pilnametystės, visi statymai bus išjungti, o statistika, kurią jūs abu nurodėte mums, pasakoja tą pačią istoriją.


Rezultatai

Figūra 1. 1 paveikslas. Ligonių išgyvenimas bendradarbiaujant pjautuvo pavidalo ląstelių tyrimui.

A skydelyje rodomi vyrai ir moterys, sergantys pjautuvine anemija (SS), lyginant su juodaodžiais vyrais ir moterimis bendroje populiacijoje (duomenys gauti iš Nacionalinio sveikatos statistikos centro 12 ). B skydelyje rodomi pacientai vyrai ir moterys, sergantys pjautuvo pavidalo ląstelių hemoglobino C liga (SC), ir C grupės pacientai, sergantys pjautuvo pavidalo ląstelių anemija, vyresni nei penkerių metų amžiaus, kurių vaisiaus hemoglobino (Hb F) lygis buvo 75 procentilis arba mažesnis (8,6 proc.) ).

Vaikų ir suaugusiųjų, sergančių pjautuvo pavidalo ląstelių anemija (1313 moterys ir 1229 vyrai) arba pjautuvo ląstelių hemoglobino C liga (427 moterys ir 417 vyrai), Kaplan-Meier išgyvenimo kreivės parodytos 1 paveiksle. Tarp pacientų, turinčių kiekvieną fenotipą, moterys išgyveno ilgiau nei vyrai (P = 0,004 pagal Cox regresiją), o pacientai, sergantys pjautuvo ląstelių hemoglobino C liga, išgyveno ilgiau nei sergantys pjautuvine anemija (P & lt0,001 pagal Cox regresiją). Vidutinis pacientų, sergančių pjautuvine anemija, mirties amžius buvo 42 metai vyrų ir 48 metai moterų. Tarp pacientų, sergančių pjautuvine ląstelių hemoglobino C liga, atitinkamas amžius buvo 60 ir 68 metai, tačiau duomenys apie pacientų amžių mirus nuo pjautuvo ląstelių hemoglobino C ligos turėtų būti aiškinami labai atsargiai, tačiau, kadangi mirčių skaičius buvo palyginti mažas šioje grupėje. Atitinkamos juodaodžių išgyvenamumo kreivės bendroje populiacijoje12 įtrauktos palyginimui ir rodo, kad pacientų, sergančių pjautuvine anemija, gyvenimo trukmė sumažėjo 25–30 metų. 1C paveiksle pavaizduotas pagerėjęs pacientų, sergančių pjautuvo pavidalo ląstelių anemija, kurių vaisiaus hemoglobino lygis buvo didesnis nei 75 procentilis (& gt 8,6 proc.), Išgyvenimas.

2 pav. 2 pav. Tikimybė išgyventi ateinančius 10 metų, atsižvelgiant į amžių, tarp vyrų ir moterų, sergančių pjautuvine anemija (SS), lyginant su juodaodžiais patinais ir patelėmis bendroje populiacijoje.

Duomenys gauti iš Nacionalinio sveikatos statistikos centro 12.

Norėdami ištirti santykį tarp amžiaus ir mirties rizikos sergant pjautuvine ląstelių liga, mes išanalizavome duomenis pagal amžiaus dešimtmetį ir apskaičiavome kiekvieno dešimtmečio išgyvenimo tikimybę (2 pav.). Tikimybė išgyventi 10 metų smarkiai sumažėjo su amžiumi, ypač sulaukus 20 metų, lyginant su panašiais duomenimis apie juodaodžius visoje populiacijoje.


Pjautuvo pavidalo ląstelių anemijos priežastys

Žmonės, sergantys pjautuvine ląstelių liga, iš kiekvieno iš tėvų paveldėjo geną ir mdash & beta S & mdash koduoja beta hemoglobino grandinę. Asmenys, paveldintys tik vieną & beta S genas kartu su & beta A aleliai turi abu Hb A ir Hb S jų raudonosiose ląstelėse. Jungtinėse Amerikos Valstijose, kuriose nėra maliarijos, šie heterozigotai yra gerai. Regionuose, kur maliarija yra dažna, turintis po vieną iš kiekvieno beta grandinės geno (& beta A ir & beta S) suteikia atsparumą vienai iš pavojingiausių maliarijos rūšių (falciparum). Tai paaiškintų, kodėl Hb S genas yra labai paplitęs tuose regionuose.

Hb beta grandinių aminorūgščių sekos A ir Hb S buvo nustatyti. Beta grandinės yra identiškos, išskyrus 6 padėtyje esančią aminorūgštį (skaičiuojama, kaip visada, nuo amino galo). Šią poziciją užima glutamo rūgštis Hb A grandinės, bet Hb S beta grandines, vietoj jų randamas valinas.

Paveikslas ( PageIndex <2> ): sekos derinimas tarp Hb A ir Hb S

Kodėl ši viena aminorūgštis 146 aminorūgščių grandinėje taip smarkiai pakeičia deguonies pašalinto hemoglobino savybes? Keičiant glutamo rūgštį į valiną, stipriai hidrofilinė molekulė buvo pakeista stipriai hidrofobine. 6 padėtis yra beta grandinės paviršiuje, kur ji paprastai būtų veikiama vandens. Šis perėjimas iš hidrofilinės į hidrofobinę sritį paviršiuje sumažina molekulės tirpumą ir skatina didelių netirpių agregatų susidarymą.

Mutacija, gaminanti Hb S yra vienos bazės pakaitalas, kai, pakeitus T, A pakeičiamas 17-ajame nukleotide, esančiame pirmojo beta grandinės geno egzono pojūčių grandinėje, glutamo rūgšties (GAG) kodonas paverčiamas valino (GTG) kodonu . Nors šis pokytis iš pradžių gali pasirodyti nereikšmingas, dėl to atsirandantis glutamo rūgšties pakeitimas valinu taip pakeičia fizines hemoglobino savybes, kad žmonėms, turintiems abu šio požymio genus, išsivysto rimta liga.


Gyvenimo trukmė

Keliais pastaraisiais metais atliktais tyrimais buvo įvertinta vidutinė pacientų, sergančių pjautuvine anemija, gyvenimo trukmė, tačiau nauji gydymo būdai keičia lūkesčius ir reikia naujų tyrimų. Vienas iš dažnai naudojamų kaip atskaitos taškas yra kooperatinis pjautuvo pavidalo ląstelių tyrimas, paskelbtas žurnale Naujosios Anglijos medicinos žurnalas 1994 m. Šiame tyrime buvo stebimi pacientai JAV nuo 1978 iki 1988 m. ir nustatyta, kad vidutinė moterų, sergančių pjautuvine anemija, gyvenimo trukmė yra 48 metai, o vyrų – 42 metai. Tačiau autoriai pažymėjo, kad 50 procentų mirčių buvo 45 metų ar vyresni pacientai.

Kitas tyrimas, atliktas 1979–2005 m. JAV, apskaičiavo, kad vidutinė pjautuvine anemija sergančių moterų gyvenimo trukmė yra 42 metai, o vyro – 38 metai. Rezultatai buvo paskelbti m Visuomenės sveikatos ataskaitos, remiantis mirties liudijimais, kuriuose pjautuvo pavidalo ląstelių anemija nurodoma kaip pagrindinė ar prisidėjusi mirties priežastis.

Abu tyrimai dabar yra šiek tiek pasenę, ir pjautuvo pavidalo ląstelių anemija sergantys pacientai gali gyventi gerokai ilgiau nei vidutinė gyvenimo trukmė, kaip parodė keturių sergančių moterų serija - trys JAV ir viena Brazilijoje - gyvenusios gerai į aštuntą dešimtį. Šis tyrimas buvo paskelbtas žurnale Kraujas 2016 m.


SCD JAV

SCD dažniau pasitaiko amerikiečiams, kurių protėviai gyveno Afrikoje, Pietų ir Centrinėje Amerikoje bei Indijoje. JAV ligų kontrolės ir prevencijos centrai (CDC) projektuoja, kad: 1

  • Maždaug 100 000 amerikiečių turi SCD
  • Maždaug 1 iš 13 juodaodžių turi pjautuvo ląstelių bruožą
  • Maždaug 1 iš 365 juodaodžių turi SCD
  • Maždaug 1 iš 16 300 ispanų turi SCD

Jungtinėse Valstijose SCD sergančių žmonių sveikatos rezultatai pagerėjo dėl geresnės diagnozės ir gydymo. Pavyzdžiui: 8

  • Aštuntajame dešimtmetyje gyvenimo trukmė buvo mažesnė nei 20 metų. Dabar dauguma žmonių gyvena daugiau nei 50 metų.
  • Iki 1990-ųjų iki 30 procentų vaikų, sergančių pjautuvine anemija, mirė nuo infekcijų. Ankstyva diagnozė, antibiotikai ir išsilavinimas sumažino tai iki 3 proc.
  • Daugiau nei 90 procentų amerikiečių, sergančių SCD, išgyvena pilnametystę

Nepaisant šių patobulinimų, daugelis žmonių, sergančių SCD, kenčia nuo stipraus skausmo, depresijos, diskriminacijos ir stigmos. Toliau gerėjant sveikatos rezultatams, amerikiečių, sergančių SCD, daugės. Svarbu toliau plėsti prieigą prie priežiūros ir mažinti gydymo išlaidas. 2


Pjautuvo pavidalo ląstelių poveikis kasdieniam gyvenimui, simptomai ir ligų valdymas

Pjautuvinių ląstelių pasaulio vertinimo tyrimas (SWAY) paklausė pacientų apie ligos poveikį jų kasdieniam gyvenimui.

Pjautuvo pavidalo ląstelių liga (SCD) daro didelę įtaką paciento gyvenimo kokybei, nes visame pasaulyje bendrai sutinkami nepatenkinti gydymo poreikiai, ligų našta ir poveikis kasdieniam gyvenimui, rodo tarptautinės apklausos rezultatai. Amerikos žurnalas „Hematology“.

SCD yra paveldima liga, paveikianti milijonus žmonių visame pasaulyje. SCD sergantiems pacientams pasireiškia anemija, organų pažeidimas ir skausmingos kraujagyslių okliuzinės krizės (LOJ). Ankstesni tyrimai parodė, kad SCD prisideda prie prastos su sveikata susijusios gyvenimo kokybės, tačiau dauguma šių apklausų buvo bendros ir buvo atliktos tik 1 šalyje.

Pjautuvo ląstelių pasaulio vertinimo tyrimas (SWAY) apklausė pacientus apie ligos poveikį jų kasdieniam gyvenimui. 2019 m. balandžio 3 d. – spalio 4 d. apklausą baigė 2145 pacientai iš 16 šalių. Į apklausą buvo įtraukti pacientai iš didelių pajamų (HI) ir mažas vidutines pajamas gaunančių šalių, buvo naudojama 7 balų Likerto skalė. , o balai 5, 6 arba 7 rodo didelį smūgį ar stiprumą.

Dauguma apklaustų dalyvių nurodė, kad SCD paveikė jų emocinę gerovę (60%). Daugelis pacientų taip pat pranešė, kad jaučiasi nusivylę dėl simptomų (58%) ir nerimauja dėl ligos pablogėjimo (58%). Be to, dauguma pacientų pranešė, kad vengia intensyvaus fizinio krūvio (62%).

Iš viso 53% pacientų manė, kad SCD apsiriboja tam tikra karjera, 44% pranešė, kad SCD neleido jiems eiti į darbą, o 46% teigė, kad SCD sumažino lankomumą mokykloje.

Nuovargis, kaulų ir galvos skausmai buvo 3 dažniausiai pasireiškę simptomai (atitinkamai 41%, 38%ir 25%). Pacientai, kuriems pasireiškė šie simptomai, buvo labiau linkę atsakyti, kad liga turėjo didelį poveikį jų gyvenimui ar gerovei. Nuovargis buvo dažniausias simptomas pacientams prieš tyrimą (65%). Beveik visi pacientai per 12 mėnesių iki tyrimo patyrė bent 1 LOJ. Paprastai LOJ buvo valdoma nakvynė ligoninėje.

Apklausos rezultatai patvirtina ankstesnius tyrimus, kuriuose nustatyta, kad pacientai, sergantys SCD, turi prastesnę gyvenimo kokybę visame pasaulyje ir kad LOJ labai vargina. Rezultatai taip pat parodė, kad reikia tobulinti LOJ valdymą. Beveik 25% pacientų pranešė, kad savo LOJ tvarko namuose, o 94% pacientų nuolat gydomi nuo SCD, dažniausiai - folio rūgštis. Dauguma pacientų kreipėsi į SCD specialistą ir jautė pasitikėjimą savo sveikatos priežiūros paslaugų teikėjo teikiama priežiūra.

Atrodė, kad SCD našta yra didesnė pacientams, sergantiems HI šalimis, o tai gali būti dėl vyresnio amžiaus pacientų amžiaus šiose šalyse. Ligų našta didėja su amžiumi, o HI šalių pacientų gyvenimo trukmė ilgesnė nei LMI šalyse. SWAY rezultatai gali padėti teikėjams suprasti, kaip SCD veikia pacientus, kad pritaikytų valdymo strategijas pagal jų unikalius poreikius.

„Tolesnėje SWAY analizėje taip pat bus išsamiai išnagrinėta, kaip pacientų demografiniai veiksniai (pvz., Amžius, lytis), LOJ ir simptomų/komplikacijų dažnis bei gydymo naudojimas (pvz., Opioidai) daro įtaką SCD poveikiui, apie kurį pranešama, kasdieniam pacientų gyvenimui“.

Atskleidimas: kai kurie autoriai paskelbė apie priklausymą farmacijos pramonei arba gavo paramą. Išsamų informacijos sąrašą rasite pradiniame tyrime.


Pjautuvo ląstelių gyvenimo trukmė - biologija

Galutinis šios mutacijos produktas, hemoglobinas S (HbS), yra baltymas, kurio ketvirčio struktūra yra tetrameris, sudarytas iš dviejų normalių alfa -polipeptidų grandinių ir dviejų nukrypstančių ir szlig -polipeptidinių grandinių. Pirmasis patologinis procesas, vedantis į pjautuvo formos raudonuosius kraujo kūnelius, apima šią molekulę. Po hemoglobino S molekulių deoksigenacijos HbS ilgi spiraliniai polimerai susidaro dėl hidrofobinės sąveikos tarp vieno tetramero & szlig s -6 valino ir & szlig-85 fenilalanino bei & gt gretimo tetramerio leucino (Schechter, 1978).

Deformuotos, pjautuvo pavidalo raudonosios ląstelės gali užkimšti mikrovaskulinę kraujotaką, sukeldamos kraujagyslių pažeidimus, organų infarktus, skausmingas krizes ir kitus tokius simptomus, susijusius su pjautuvine ląstelių liga. Nors kiekvienas, sergantis pjautuvine anemija, turi specifinę, nekintančią genotipinę mutaciją, klinikinis ligos apraiškų modelio ir sunkumo kintamumas yra stulbinantis. Esant kitiems genetiniams sutrikimams, tokiems kaip cistinė fibrozė, fenotipinį kintamumą tarp pacientų galima atsekti genotipiniam kintamumui (Powars ir Hiti, 1993). Tačiau taip nėra sergant pjautuvine anemija. Gydytojai ir mokslininkai ieškojo kintamumo, susijusio su šios ligos klinikine išraiška, paaiškinimų. Labiausiai tikėtinos šio nenuoseklumo priežastys yra ligą modifikuojantys veiksniai. Aš peržiūrėjau kai kurių iš šių veiksnių vaidmenį ir bandžiau išsiaiškinti kiekvieno iš jų klinikinę svarbą.

Vaisiaus hemoglobinas

Vaisiaus hemoglobinas deguonį suriša tvirčiau nei suaugusiojo hemoglobinas A. Ši savybė leidžia besivystančiam vaisiui išskirti deguonį iš motinos kraujo tiekimo (Powars ir Hiti, 1993). Po gimimo ši savybė nebereikalinga, o gama subvieneto gamyba mažėja, nes padidėja & szlig-globino subvieneto gamyba. & Szlig-globino subvienetas pakeičia gama-globino subvienetą hemoglobino tetrameryje taip, kad galiausiai suaugęs hemoglobinas HbA pakeičia vaisiaus hemoglobiną kaip pagrindinį raudonųjų kraujo kūnelių komponentą.

HbF lygis stabilizuojasi pirmaisiais gyvenimo metais ir yra mažesnis nei 1% bendro hemoglobino kiekio. Esant paveldimam vaisiaus hemoglobino išlikimui, šis procentas yra daug didesnis. Šis išlikimas žymiai sumažina pjautuvinių ląstelių ligos sunkumą (asmeninis bendravimas, dr. Ken Bridges, 1996 m. balandis).

Apsaugos mechanizmas

Hemoglobino F lygis ir pjautuvinių ląstelių ligos gerinimas

Platt ir kt. (1994) ištyrė numatomus gyvenimo trukmės veiksnius ir ankstyvos mirties rizikos veiksnius (tarp juodaodžių amerikiečių). In their study, a high level of fetal hemoglobin (>8.6%) augured improved survival. Koshy ir kt. (1989) reported that fetal hemoglobin levels above 10% were associated with fewer chronic leg ulcers in American children with sickle cell disease.

Other studies, however, suggest that protection from the ravages of sickle cell diesease occurs only with higher levels of HbF. In a comparison of data from Saudi Arabs and information from Jamaicans and Black Americans, Perrine ir kt. (1978) found that serious complications (i.e. jaundice, splenectomy, hematuria) occurred only 6% to 25% as frequently in Saudi Arabs as North American Blacks. In addition mortality under the age of 15 was 10% as great among Saudi Arabs. Further, these patients experienced no leg ulcers, reticulocyte counts were lower and hemoglobin levels were higher on average.

The average a fetal hemoglobin level in the Saudi patients ranged between 22-26.8%. This is more than twice that reported in studies mentioned above. Kar ir kt. (1986) compared patients from Orissa State, India to Jamaican patients with sickle cell. These patients also had a more benign course when compared with Jamaican patients. The reported protective level of fetal hemoglobin in this study was on average 16.64%, with a range of 4.6% to 31.5%. Interestingly, ß-globin locus haplotype analysis shows that the Saudi HbS gene and that in India have a common origin (see below).

These studies suggest that the level of fetal hemoglobin that protects against the complications of sickle cell disease depends strongly on the population group in question. Among North American blacks, fetal hemoglobin levels in the 10% range ameliorate disease severity. The higher average level of fetal hemoglobin could contribute to the generally less severe disease in Indians and Arabs.

Fetal hemoglobin levels have correlated with specific clinical complications of sickle cell disease in several studies. Emond ir kt. (1980) examined fetal hemoglobin levels, priapism and consequent impotence. Priapism is a prolonged painful erection. The problem develops when sickled cells obstruct the drainage of blood from the corpora cavernosa.

Emond ir kt (1980) characterized two types of priapism. Stuttering episodes of priapism occured in 59% of patients studied while major episodes affected 38%. Stuttering priapism was characterized by multiple attacks of less than three hours duration occuring in bursts two to three times per week for several months. Major episodes were manifested by a single severe attack exceeding 24 hours duration and most often requiring hospitalization. In 10% of the patients, major episodes of priapism produced complete impotence.

Of the patients afflicted by stuttering priapism, 28% subsequently suffered a major attack. The investigators found that patients with less severe stuttering attack also had higher levels of fetal hemoglobin than did those who suffered major attacks. While this study provides some information useful for treatment and prevention, important pieces of information are absent.

Although a table provided hematological indices for the overall patient population, specific information on the group with priapism was lacking. While the sample size of 61 young men who suffered from attacks of priapism was reasonable, the study was based on a questionnaire. All data are retrospective. As with all retrospective analyzes, the completeness of the information is unknown. Also, no way exists to ascertain whether observational bias occurred in the initial recording of the data.

The results of Koshy ir kt (1989), on the other hand can be accepted greater assurance. Data on patients were collected prospectively. Consequently, patients were observed under study conditions (pvz. patients were at steady-state at the time of blood collection patients were regularly monitored). Unfortunately, this study failed to include patients with sickle cell disease who had not suffered from leg ulcers.

Several studies showed little or no correlation between fetal hemoglobin levels and certain aspects of severity. Seltzer ir kt. (1992) reported on five black families with abnormally high levels of fetal hemoglobin (19-45% HbF). Of the eight patients observed in this study, two suffered from moderately severe disease. These two patients had HbF levels of 25% and 31%. Two other patients had HbF levels of 19%. One of these patients had mild disease while the other suffered from severe symptoms.

The investigators attributed the variability to uneven distribution of fetal hemoglobin in erythrocytes (mature red blood cells). Other observations generally supported this line of reasoning. Patients who were asymptomatic or virtually asymptomatic patients had HbF in most of their erythrocytes. In contrast, the patients with markedly uneven distributions of HbF tended to be more symptomatic.

The mean level of fetal hemoglobin in the circulation is important. However, the distribution of fetal hemoglobin between the cells is also significant. Heterogeneity of HbF distribution means that some cells will have none of the protective fetal hemoglobin. These cells would be prone to sickling, and could occlude the microcirculation, blocking the flow of cells that normally might have made it across the circulatory narrows. Such a "logjam" would nullify the anti-sickling effect of HbF in the other red cells.

However, even accounting for heterogeneous HbF distribution, not all of the clinical heteroneniety could be explained. For instance, one moderately symptomatic patient had HbF value of 25% and a F cell percentage of 79% (namely, 79% of his red cells contained kai kurie fetal hemoglobin). Another patient with mild symptoms had a fetal hemoglobin level of 19% and an F cell percentage of 17%. More than 80% of the patient's cells lacked fetal hemoglobin, despite a high mean fetal hemogloin level. Seltzer ir kt. concluded that F-cell percentages and fetal hemoglobin levels, while important, are not the only variables that affect disease severity.

Acquaye ir kt. (1984) studied two groups of patients in western Saudi Arabia totaling seventy-one individuals. One group had HbF levels above 10% and was designated SSHF. The other group had levels of HbF below 10%, and was designated SSLF. Many patients of both groups suffered clinically severe sickle cell disease, including urinary and respiratory tract infections, bone pain or infarcts and severe anemia. Some even had rare complications such as retinal hemorrhages, epistaxis, hepatic crisis, acute chest syndrome, and thrombotic stroke.

No significant difference existed in several "severity factors" in these two groups. These factors included, hemoglobin levels, red cell count, mean cell volume, mean cell hemoglobin, reticulocyte count, and serum bilirubin levels. The only clinically significant difference between the two groups was a higher tendency toward infections and more frequent hepatomegaly in SSLF patients. Like Seltzer ir kt., these investigators concluded that additional factors to fetal hemoglobin levels modulate the severity of sickle cell disease.

Another study that suggests only a small role at best for fetal hemoglobin as a modifier of sickle cell disease severity was reported by El-Hazmi (1992). The subjects were Saudi Arabs in whom a variety of symptoms associated with sickle cell disease were assessed to form a "severity" index. The author concluded that among his patients , no correlation existed between HbF and the severity index.

However, his analysis has a fundamental flaw. El-Hazmi failed to examine the effect of HbF on each of these symptoms individually. There important information and an association between fetal hemoglobin levels specific disease manifestations could be concealed in his data. However, the study reinforces the conclusion that fetal hemoglobin levels most likely work in conjunction with other moderating factors to determine clinical severity in patients with sickle cell disease.

Alpha-Thalassemia

Embury ir kt. (1984) examined the effect of concurrent alpha-thalassemia and sickle cell disease. Based on prior studies, they proposed that alpha-thalassemia reduces intraerythrocyte HbS concentration, with a consequent reduction in polymerization of deoxyHbS and hemolysis. They investigated the effect of alpha gene number on properties of sickle erythrocytes important to the hemolytic and rheological consequences of sickle cell disease. Specifically they looked for correlations between the alpha gene number and irreversibly sickled cells, the fraction of red cells with a high hemoglobin concentration (dense cells), and red cells with reduced deformabilty.

The investigators found a direct correlation between the number of alpha-globin genes and each of these indices. A primary effect of alpha-thalassemia was reduction in the fraction of red blood cells (RBCs) that attained a high hemoglobin concentration. These dense cells result from potassium loss due to acquired membrane leaks. The overall deformability of dense RBCs is substantially lower than normal.

This property of alpha-thalassemia was confirmed by comparison of red cells in people with or without 2-gene deletion alpha-thalassemia (and no sickle cell genes). The cells in the nonthalassemic individuals were more dense than those from people with 2-gene deletion alpha-thalassemia. The difference in median red cell density produced by alpha-thalassemia was much greater in patients sickle cell disease.

Reduction in overall hemoglobin concentration due to absent alpha genes is not the only mechanism by which alpha-thalassemia reduces the formation of dense and irreversibly sickled cells. In reviewing the available literature, Embry and Steinburg (1986) suggested that alpha-thalassemia moderates red cell damage by increasing cell membrane redundancy (morphologically seen as target cells). This protect against sickling-induced stretching of the cell membrane. Potassium leakage and cell dehydration would thereby be minimized.

These two papers by Embury ir kt. give some insight into the moderation of sickle cell disease severity by alpha thalassemia. Some deficiencies exist, nonetheless. The first paper makes no mention of the patient pool. Unspecified are the number of patients used, their ethnicity, or their state of health when blood samples were taken.This information would help establish the statistical reliablility of the data, and its applicability across patient groups. Despite these limitation, the work provides important insight into the mechanisms by which alpha-thalassemia ameliorates sickle cell disease severity.

Ballas ir kt. (1988) reached different conclusions regarding alpha thalassemia and sickle cell disease than did Embury ir kt . They reported that decreased red blood cell deformability was associated with reduced clinical severity of sickle cell disease. Patients with more highly deformabile red cells had more frequent crises. They also found that fewer dense cells and irreversible sickle cells correlated inversely with the severity of painful crises. Like Embury ir kt., Ballas and colleagues found alpha thalassemia was associated with fewer dense red cells.

In addition, Ballas' group found that alpha thalassemia was associated with less severe hemolysis. However they reached no clear conclusion concerning alpha gene number and deformability of RBC except to note that the alpha thalassemia was associated with less red cell dehydration.

The two studies are not completely at odds. Both state that concurrent alpha-thalassemia reduces hemolytic anemia. They agree that this occurs through reduction in the number of dense cells, a number directly related to the fraction of irreversibly sickled cells. Embury ir kt. conclude that through this mechanism red blood cell deformability is increased.

The investigators diverge, however, on the relationship to clinical severity of dense cells and rigid cells. Ballas ir kt. assert that both the reduction of dense cells and rigid cells contribute to disease severity. They advance three possible mechanisms. The most interesting holds that the higher the deformability of cells, the greater their adherence to the endothelium lining the blood vessels. Red cell adhesion to endothelial cells is believed to contribute to vaso-occlusion by retarding erythrocytes in the microcirculation sufficiently long for sickling to occur there (Fabry, ir kt., 1992). Rigid erythrocytes may or may not enter microvasculature. If they do they are less likely to adhere to the endothelium and cause vaso-occlusion or compromise the blood flow. In contrast, deformable cells have a higher probability of entering the microvasculature, adhering to endothelium and causing vaso-occlusion.

Ballas (1991) described a pair of patient groups with sickle cell disease in which the fetal hemoglobin level was less than 15%. The first group had a significantly fewer painful crises and more leg ulcers. However, the mortality in this group was 0%, while the second group had 33% mortality rate. The red cells of the first group were more rigid, and 22% were dense cells. The second group had fewer rigid red cells and about 10% dense cells.

The reports of Ballas ir kt. (1988) and Embury et al. (1982, 1984 and 1986) agree that concurrent alpha-thalassemia and sickle cell disease produces less severe hemolytic anemia through the action of alpha gene number on HbS concentration, HbS polymer formation, and the frequency of dense cells and ISC. The effect of alpha-thalassemia on other manifestations of sickle cell disease such as painful crises and vaso-occlusion are unresolved.

Hemoglobin Haplotype

The final potential modulator of sickle cell disease now known is haplotype. Of the three modulating factors discussed in this review, the role of sickle cell haplotype is least well characterized.
Figure 1. Restriction Endonuclease Sites in the ß-globin Gene Locus. The ß-globin gene locus or cluster has in series the "ß-like" genes expressed in humans, including those expressed in embryonic (episilon) and fetal (gamma) development. After birth, two "ß-like" genes predominate: beta (98% gene product, hemoglobin A) and delta (about 2% gene product hemoglobin A2). The blue dots indicate the locations of the informative restriction endonuclease sites used in sickle haplotype analysis (the specific restriction enzymes used at each site are not indicated). The pattern of restriction sites for the sickle haplotypes is shown (a "+ " indicates susceptible to restriction enzyme digestion, while a "- " indicates resistance to restriction endonuclease digestion.)

Haplotypes of sickle cell disease can be described as polymorphic restriction endonuclease sites in and around the mutant ß-globin gene (Figure 1 and Powars and Hiti, 1993). Although the haplotypes have numeric identifiers, they are most commonly designated by the geographic areas in which they were first identified (Figures 2 and 3): Senegal, Benin, Central African Republic (or Bantu), Cameroon and Arabo-Indian (or Asian) (Oner, ir kt., 1992). The haplotypes were identified by investigators working with groups of people in various countries primarily in west Afria (Adekile, et al., 1992). By focusing on people in limited geographic areas, the investigators were able to limit the confusion which would have resulted from investigations in areas with a heterogenous population of patients with sickle cell disease (e.g., the US.)

The Senegal haplotype is represented most prominently in Senegal and in the most westerly regions of Africa above the Niger River. The Benin haplotype designates those found in Nigeria, Benin, and countries in the Bight of Benin. The Bantu or CAR haplotype encompasses those haplotypes discovered in the Central African Republic and countries in south central Africa. The Cameroon haplotype has been found in only one ethnic group in the Cameroons. The Arabo-Indian haplotype usually refers to those haplotypes found in the Persian gulf and India. Sickle cell disease in India has been poorly investigated, relative to that in west Africa and the Middle East. Sickle cell disease is quite prevalent among tribal peoples in India. Unfortunately, the tribal peoples continue to have limited access to health care, in part due to their largely rural location.

The existence of haplotypes specific to certain regions of the world suggests that the mutant ß-globin gene arose separately in these locations (Oner ir kt., 1992). All of the areas in question are now or have been endemic loactions of malarial infestation. This observation is consistent with the idea that the high incidence of the sickle mutation in these areas derived from natural selection (Carlson, ir kt.,1994). The mutation that produces sickle hemoglobin occurs spontaneously at a low rate. People with one sickle hemoglobin gene and one normal hemoglobin gene (sickle cell trait) are somewhat more resistant to malaria than people with two normal hemoglobin genes. People with sickle cell trait would have a better chance of surviving an outbreak of malaria and passing their genes (for sickle and normal hemoglobin) to the next generation when they have children.

The independent origin of the sickle mutation opens the possibility that haplotypes could differ in associated sickle cell disease severity. The three most common haplotypes in the Americas are Senegal, Benin, and Bantu/CAR (Hattori ir kt., 1989)(Powars ir kt. 1994). In African populations, each is associated with different degrees of disease severity. People with the Senegal haplotype, vidutiniškai, have the least severe clinical course, while those with the CAR/Bantu haplotype, vidutiniškai, have the most severe disease. People with the Benin haplotype usually have disease of intermediate severity (Powars et al , 1994).

Sickle cell disease in India and the Persian Gulf region apparently follows a more benign course than it does in Africa and the Americas. The cause of the discrepancy in clinical manifestations is not clear. Leg ulcers are uncommon in India, for instance. In contrast, this complication is frequent in Africa and the Americas (Koshy, ir kt., Blood 1989). Priapism, which is a debilitating problem for many patients in the Americas, likewise is uncommon in India. In contrast, splenomegaly is common in patients with sickle cell disease in India, while the spleens of most patients in the Americas are small and poorly functional (due to recurrent splenic infarctions). Endemic malaria in much of the Indian subcontinent may account for the splenomegaly. This view is mere supposition, however.

Figure 2. Sickle Hemoglobin Haplotype Distribution in Africa. The three major ß s -globin haplotypes found in Africa are shown. The distributions represent the highest concentrations. The genes are expressed at lower frequency outside the highlighted zones.

Unfortunately, the dearth of data on sickle cell disease in India allows nothing more than educated guesses. Although the mutation is identical in the sixth position of the ß s -globin in both the African and Asian varieties of the sickle cell disease, the surrounding genetic environment of the two probably differ. The expression of a gene not currently recognized as a modifier of sickle cell disease expression, for instance, could differ between the African and Asian varieties of the condition. If we knew more about these "epigenetic" factors, new treatment strategies for severe sickle cell disease might become apparent.

The existence of identical haplotypes in India and in the Persian Gulf region lacks an obvious explanation. Sickle cell disease in India exists mainly in the tribal populations, who to this day remain relatively isolated from the country's mainstream society. The likelihood is low that an influx of a sickle cell gene from outside India occurred to a degree to account for rates of heterozygosity that reach 35% in some tribes. Although current information precludes a conclusive answer, gene flow from from India to the Persia Gulf area through commerce and migration seems the more likely scenario. Interestingly, there are small pockets of sickle genes of the African haplotypes in regions along India's western coast. Sickle cell disease here exists in the decendants of African peoples who came to India during the Moghul period, often as "praetorian" guards for Indian princes.

Figure 3. Sickle Hemoglobin Haplotype Distribution in the Middle East and India. The ß s -globin haplotype found in the Middle East and India are shown. The haplotypes are identical in the two areas. The gene probably originated in India and was carried to the Persian Gulf area by trade and migration. This point is unproven, however.

The mechanism by which haplotypes influence sickle cell disease severity remains a mystery. Individual haplotypes have varying levels of fetal hemoglobin. Patients with the Senegal haplotype often preserve fetal hemoglobin levels of 20% or more. In contrast, patients with the Bantu/Car haplotype generally express the lowest fetal hemoglobin levels. The Benin haplotype is associated with intermediate fetal hemoglobin levels (Powars and Hiti, 1994).

Powars and Hiti (1994) content that a mutation in the 5' promoter region of the fetal globin gene, "G-gamma", maintains the high production of fetal hemoglobin in people with the Senegal haplotype. Economou ir kt. (1991) earlier reported that variation in hemoglobin F levels was ne due to nucleotide substitution in the promoter region of either the "G-gamma" or "A-gamma" fetal globin genes. Irrespective of the cause, the observation remains higher levels of fetal hemoglobin are seen in patients with the Senegal haplotype

Most people native to an area indigenous for a particular haplotype are homozygous for that haplotype. In the Americas, mixing among slave populations left most patients with sickle cell disease heterozygous for the two of the three common haplotypes (Nagel et al, 1991) .

Several investigators have examined the effect of heterozygous sickle haplotype on clinical severity. Nagel ir kt. (1991) found that the presence of one Senegal haplotype still results in high fetal hemoglobin levels, higher overall hemoglobin levels, lower reticulocyte counts and lower bilirubin levels. In general, patients with at least one Senegal haplotype had milder disease than those who had none.

In a study conducted by Steinburg ir kt. (1995), Benin/CAR heterozygotes trended toward lower fetal hemoglobin levels as well as greater disease severity, while Senegal/CAR haplotypes tended toward intermediate characteristics with respect to fetal hemoglobin level and disease severity (this observation was made by Nagel et al. as well).

In addition to haplotype, Steinberg ir kt. examined the effect of at gender in patients with sickle cell disease. Females tended to have higher levels of fetal hemoglobin than did males, irrespective of haplotype. The investigators suggested that the higher level of fetal hemoglobin could reflect hormonal factors that interact with a haplotype-specific DNA gene regulatory region. Another possibility is a relative peristence of HbF related to genes located on the X chromosome. Further insight into this phenomena possibly could be gained by examining post-menopausal patients with sickle cell disease in whom hormonal patterns differ from those of younger women.

Although the mechanism by which haplotype is coupled to disease severity is unknown, a correlation clearly exists. Fetal hemoglobin levels vary generally by haplotype. A correlation appears also to exist between between gender, haplotype and HbF levels. This is a relatively new area of investigation with respect to the variability in sickle cell disease and has not been as fully characterized as alpha-thalassemia and fetal hemoglobin effects. Further investigation could shed additional light on the interplay of haplotypes and disease severity.

Išvados

The need for disease severity prognosis factors is even greater when bone marrow transplantation is considered as a treatment. Bone marrow transplantation can cure patients with sickle cell disease (Walters ir kt., 1996). Transplantation, however, carries significant intrinsic risks, including death. Reliable selection criteria for patients most likely to benefit would make transplantation a more attractive treatment alternative for many patients.

Fetal hemoglobin level is constant throughout life (after stabilization during infancy) and is a relatively good predictor of disease severity. Its ability to augur future clinical course is insufficiently fine, however, for use as the sole arbiter for high risk treatments such as bone marrow transplantation.

Concurrent alpha thalassemia also provides some prognostic information about sickle cell disease severity. Alpha thalassemia is a less powerful predictor than is hemoglobin F level, however. Treatment decisions for individuals cannot be made on the basis of this parameter.

Haplotypes provide useful population data. Haplotype analysis has been used by anthropologists to trace the migration of African sickle cell genes into the Mediterranean basin. As a predictor of disease severity, however, haplotype analysis is far tos crude for clinical utility.

Multivariant analysis has been used to enhance the predictive value of independent parameters of disease. By combining several weak predictors, a more compelling set of forecast data often can be generated. The interrelationship between fetal hemoglobin levels and haplotype means that these may not be independent variables in considerations of disease severity. Therefore, multivariant analysis may be of limited utility.

With rare exception, clinical prediction in medicine is at best a chancy matter. In sickle cell disease, the point was made dramatically by Amin et al (1991) who examined many parameters in a monozygotic twin pair living in the same environment. The sickle cell disease severity was strikingly different in the children. No measured parameter differed between the two, however. We must continue to explore the biological basis of sickle cell disease and its severity. We must at the same time remember that we only scratch the surface of nature's complexity.


Žiūrėti video įrašą: ბიოლოგია - პროკარიოტული და ეუკარიოტული უჯრედების სტრუქტურული კომპონენტები (Sausis 2023).