Informacija

DNR pokyčiai nuo apsinuodijimo dioksinais

DNR pokyčiai nuo apsinuodijimo dioksinais


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Žmogus, purškiamas dioksinu, kiek laiko užtruks, kol DNR pasikeis? Akimirksniu ar laikui bėgant? Ar tas asmuo, susilaukęs vaikų, perduotų kokius nors (jei tokių yra) DNR pokyčius?


Modelinių organizmų tyrimai rodo, kad poveikis prasideda greitai, per 6–8 valandas po poveikio. Tyrimai su žiurkėmis rodo, kad dioksino absorbcija kepenyse pasiekia didžiausią 8–24 val., O citochromo P450 baltymų ekspresijos lygis pasiekia aukščiausią lygį. Kitame tyrime naudojamas kometos tyrimas, kuris matuoja DNR pažeidimą po šešių valandų dozavimo, o žala yra susieta su dozės lygiu.

Epigenetiniai spermos ir kiaušinių pokyčiai yra paveldimi, perduodami palikuonims. Tai atsiranda dėl histono dezacetilinimo ir metilinimo, o tai savo ruožtu keičia DNR supakavimą ir supakavimą baltymų ekspresijai ir pačią išraišką.

Apibendrintame straipsnyje apie epigenetinio dioksino (TCDD) toksiškumą teigiama, kad yra specifinis poveikis baltymų ekspresijai, susijusiai su embriono vystymusi modeliniuose organizmuose, dėl kurių atsiranda apsigimimų ir imuninės sistemos pažeidimai.

Be kontroliuojamų laboratorinių eksperimentų su žiurkėmis ir pelėmis, Jungtinės Amerikos Valstijos ir „Monsanto“ atliko didžiulį, nekontroliuojamą mokslinį eksperimentą su žmonėmis, per Vietnamo karą dideliais kiekiais numetę dioksino ant milijonų Vietnamo civilių.

Apsaugotų aukų vaikai patyrė stuburo bifidą ir kitus apsigimimus. JAV kariškiai, susidūrę su dioksinu, dislokuodami šį cheminį ginklą, taip pat turėjo daugiau panašių apsigimimų.


Dioksinų ekspertas liudija apie toksiškumą žmonėms ir gyvūnams

Gyvų organizmų gebėjimas moduliuoti įvairių genų veiksmus suteikia gebėjimą reaguoti į mitybos ir aplinkos pokyčius. Šios moduliacijos atsiranda veikiant baltymams, kurie pirmiausia jungiasi prie vidinių signalinių molekulių ar išorinių medžiagų, o po to keliauja į ląstelės branduolį, kad prisijungtų prie DNR ir pakeistų įvairių genų ekspresiją. Estrogenas ir skydliaukės hormonas veikia būtent taip.

Kaip buvo atrastas dioksinas

Anksčiau 2,3,7,8-tetrachlorodibenzodioxin arba TCDD buvo laikoma viena toksiškiausių kada nors pagamintų medžiagų. TCDD pirmą kartą buvo atrastas praėjusio amžiaus septintajame dešimtmetyje kaip teršalas agente „Orange“ - herbicidas, gaminamas kaip Vietnamo karo pastangų dalis. Nemažai herbicidų gamyklų darbuotojų tuo metu sirgo iškraipančia odos liga, vadinama chlorakne. Aštuntajame dešimtmetyje Robertas Kociba, „Dow Chemical Company“ mokslininkas, dvejus metus atliko žiurkių vėžio biologinį tyrimą ir nustatė, kad šiems graužikams TCDD buvo labai stiprus kepenų kancerogenas.

Tiek ryšys tarp dioksinų ir vėžio, tiek iškraipantis poveikis žmonėms prisidėjo prie baimės atmosferos visuomenėje ir tarp reguliavimo agentūrų. Dioksinai susidaro kaip herbicidų gamybos, vario lydymo, medicininių atliekų deginimo, buitinių šiukšlių deginimo ir pramoninės chloro gamybos šalutiniai produktai. Dioksinai buvo aptikti Alabamos molio telkiniuose šešiasdešimt pėdų žemiau žemės ir todėl buvo gaminami natūraliai, amžius, kol nebuvo pramoninių šaltinių.

Dioksinų yra visur aplinkoje, maisto tiekime ir žmonių organizmuose. Aštuntajame dešimtmetyje buvo imtasi tam tikrų kontrolės priemonių pramoniniams procesams, kurių metu susidaro dioksinai, ir nuo to laiko aplinkos bei mitybos lygis, taip pat žmogaus organizme ir toliau mažėja.

Dioksinai buvo ryškūs Love Canal ir Times paplūdimyje. Žudikai, kurie 2004 metais bandė nužudyti Viktorą Juščenką, savo žmogžudystės ginklu pasirinko TCDD. 2015 m. Viktoras kreipėsi į Niujorke vykusį „Concordia“ aukščiausiojo lygio susitikimą ir, atrodo, yra visiškai atsigavęs, liudijantis, koks iš tikrųjų yra prastas ginklų pasirinkimas TCDD.

Kaip dioksinas veikia organizmą

TCDD yra viena iš „dioksinų tipo cheminių medžiagų“ šeimos, kurios sukelia toksiškumą, surišdamos ir suaktyvindamos ląstelių baltymus, sukeliančius genų ekspresijos pokyčius-tą patį bendrą mechanizmą, kuriuo veikia hormonai. Baltymai, prie kurių jungiasi į dioksinus panašios cheminės medžiagos, yra žinomi kaip arilo angliavandenilių receptoriai arba AHR. Nors AHR buvo intensyviai tiriamas daugelį metų, šio baltymo vaidmuo normalioje biologijoje išlieka paslaptingas.

Normaliam vystymuisi ir fiziologinės funkcijos palaikymui reikalingas tinkamas AHR veikimas. Daugelis sveikų maisto produktų ir vaistų medžiagų taip pat suaktyvina AHR, įskaitant indolio-3-karbinolį, esantį brokoliuose, kurkuminą, medžiagą, suteikiančią geltoną spalvą kario milteliuose, kvercetiną, galingą antioksidantą, randamą daugelyje vaisių ir daržovių, ir Prilosec, antacidinis vaistas, kurį įsiminė Laris Kabelis. Kai šios medžiagos yra susietos, AHR gali sureguliuoti daugelį fermentų, naudojamų maisto virškinimui. Įdomu tai, kad TCDD labai tvirtai jungiasi prie AHR ir taip pat sukelia daugelio tų pačių fermentų indukciją. Be šių augaluose esančių medžiagų, daugelis virtoje mėsoje esančių medžiagų yra stiprūs AHR aktyvatoriai.

Žmonės skiriasi nuo bandomųjų gyvūnų

Graužikams, kurie yra tik vegetarai, TCDD veikia kaip labai stiprus kepenų kancerogenas. Nuolat aktyvuojant AHR, kepenų fermentai išlieka labai indukuoti ir šis fermentų aktyvumas sukuria oksidacinę aplinką, labai toksišką kepenų ląstelėms. Kai sunaikinamas pakankamas kiekis kepenų ląstelių, kepenų kamieninės ląstelės dauginasi, kad būtų atkurta normali kepenų funkcija. 2015 m. Pasirodė svarbus dokumentas Mokslas Tomasetti ir Vogelstein parodė stiprų ryšį tarp kamieninių ląstelių proliferacijos ir vėžio, ir ši sąsaja greičiausiai yra pagrindas vėžio atsakui į TCDD, pastebėtą graužikams.

Tačiau žmonėms AHR yra daug mažiau jautrus įvairių medžiagų, įskaitant TCDD, aktyvavimui. Šio receptoriaus jautrumas žmonėms yra 10–100 kartų mažesnis nei graužikų ar nežmoginių primatų. Be to, atrodo, kad žmonės sukūrė mechanizmą, kaip supakuoti TCDD į riebalų rutuliukus ir laikyti juos odoje, todėl susidaro chlorakne. Iš tiesų, chloraknė iš tikrųjų gali būti apsauginis mechanizmas nuo toksinio poveikio kepenims.

Žmogaus evoliucija lemia skirtumą

Maždaug prieš 1–2 milijonus metų Rytų Rifto slėnis Afrikoje buvo atogrąžų miškas, o ten gyvenę proto žmonės buvo tik vegetarai. Klimatas tapo vėsesnis ir sausesnės prerijos pakeitė atogrąžų miškus, o ganomų gyvūnų – šiandieninių galvijų protėvių – skaičius išaugo. Norėdami išgyventi, mūsų protėvių protėviai turėjo pereiti prie mėsėdžių dietos.

Paleoantropologinės literatūros pranešimai rodo, kad maisto gaminimas taip pat prasidėjo maždaug tuo pačiu metu. Dėl virtoje mėsoje esančių AHR aktyvatorių jautrūs asmenys greičiausiai pasidavė toksiniam poveikiui kepenims. Šis perėjimas prie mėsėdžių dietos įvyko gana greitai evoliucijos laikotarpiu ir padarė stiprų selektyvų spaudimą mažiau jautraus AHR naudai.

Daugelis mokslininkų mano, kad perėjimas prie mėsėdžių paskatino smegenų dydžio padidėjimą, būdingą šiuolaikiniams žmonėms. Romantiškos prigimties žmogus taip pat gali spėlioti apie emocinį ryšį tarp šių žmonių, atsiradusių valgio metu aplink ugnį, galbūt paskatino emocijų vystymąsi ir taip prisidėjo prie didesnių sudėtingesnių smegenų vystymosi.

Išvados

Dioksinai yra toksiški tiek gyvūnams, tiek žmonėms, bet daug mažiau toksiški žmonėms. 2015 metais vyras mirė nuo 12,9 litro vandens suvartojimo per dieną. Visų medžiagų atveju dozė aiškiai išskiria nuodus.

Ted W. Simon, daktaras yra apdovanotas toksikologas ir mokslininkas. Simonas turi daugiau nei 10 metų toksikologo, dirbančio Aplinkos apsaugos agentūroje (EPA), patirtį. Jis dirbo EPA vyresniuoju toksikologu atliekų tvarkymo skyriuje, kuriame dirbo rizikos ir dirvožemio valymo klausimais. Jis turi patirties toksikologijos, rizikos vertinimo, matematinio modeliavimo, statistikos, neurologijos ir aplinkos/ekologinės sveikatos klausimais, taip pat turi didelę nacionalinę ir tarptautinę viešojo kalbėjimo patirtį ir daugiau nei 15 metų mokymo patirtį. Dr Simonas yra gerai paskelbtas, įskaitant toksikologijos ir rizikos aplinkai vertinimo vadovėlio autorių. Jis yra patyręs ekspertas, tiriantis tokias problemas kaip rizika aplinkai, narkotikų ir alkoholio atvejai, DUI, atsitiktinis apsinuodijimas ir intelektinė nuosavybė. Daktaras Simonas turi ypatingą susidomėjimą ir patirtį dioksinų tipo cheminių medžiagų ir polichlorintų bifenilų (PCB) srityse. Su juo galima susisiekti adresu [email protected] arba(770)359‑9807.

Komentarai išjungti, kai dioksinų ekspertas liudytojas aptaria dioksino toksiškumą žmonėms ir gyvūnams


Dioksinai

Dioksinai daugiausia yra pramoninės veiklos šalutiniai produktai. Jie gaminami atliekant įvairius deginimo procesus, įskaitant netinkamą komunalinių atliekų deginimą ir šiukšlių deginimą, ir gali būti išleisti į orą vykstant natūraliems procesams, pvz., Miškų gaisrams ir ugnikalniams. Beveik kiekvienas gyvas padaras buvo veikiamas dioksinų arba į dioksinus panašių junginių (DLC).

Griežta pagrindinių pramoninių dioksino šaltinių kontrolė sumažino į orą išmetamų teršalų kiekį 90 procentų, palyginti su 1987 m.

Šiandien žmonės susiduria su dioksinais pirmiausia valgydami maistą, ypač gyvūninės kilmės produktus, užterštą šiomis cheminėmis medžiagomis. Dioksinai absorbuojami ir kaupiami riebaliniame audinyje, todėl kaupiasi maisto grandinėje. Daugiau nei 90 procentų žmonių patenka į maistą.

Prieš įvedant apsaugos priemones ir taisykles, dioksinų išsiskyrimas buvo pagrindinė problema JAV. Polichlorinti bifenilai (PCB) kartu su pramone uždraudė produktus, kurių sudėtyje yra dioksino, ir mažino dioksinų išmetimą. 1979 m. EPA uždraudė gaminti produktus, kurių sudėtyje yra polichlorintųjų bifenilų (PCB), kai kurie iš jų priskiriami dioksino terminui.

Vartotojai turėtų valgyti subalansuotą mitybą ir laikytis 2010 m. Amerikiečių mitybos gairių. Kiekviena maisto grupė suteikia svarbių maistinių medžiagų, reikalingų sveikatai.

Šie veiksmai gali sumažinti dioksino poveikio galimybę:

  • Nuimkite odą nuo žuvies ir vištienos
  • Pasirinkite natūraliai liesos mėsos gabalus arba nupjaukite matomus riebalus
  • Gaudydami savo žuvis, patikrinkite vietinius žvejybos patarimus, nes tam tikroms žuvų rūšims gali būti taikomi apribojimai, ypač vandens telkiniuose, kuriuose įvyko vietinis užteršimas
  • Naudokite neriebų arba neriebų pieną ir saikingai naudokite sviestą

Tačiau dioksinai skyla labai lėtai, o seniai išleistos emisijos lieka aplinkoje. Kai kurie dioksinai išlieka ilgai, yra labai atsparūs aplinkos degradacijai, todėl klasifikuojami kaip patvarūs organiniai teršalai (POP). Kai kuriose besivystančiose šalyse užterštumas dioksinais tampa vis didesne problema, ypač dėl nekontroliuojamo elektroninių gaminių, pavyzdžiui, kompiuterių, deginimo, išmontavimo ir perdirbimo.

Poveikis sveikatai

Dioksinas TCDD arba Mutagenas: Genetinių terminų žodynas yra žinomas vėžį sukeliantis agentas, o kiti DLC sukelia vėžį laboratoriniams gyvūnams. Be to, dioksino poveikis buvo susijęs su daugeliu kitų ligų, įskaitant 2 tipo cukrinį diabetą, išeminę širdies ligą ir į spuogus panašią odos ligą, vadinamą chlorakne, būdingu dioksino poveikio požymiu.

Dioksinai gali sukelti vaikų vystymosi problemų, sukelti reprodukcijos ir nevaisingumo problemas suaugusiems, sukelti persileidimus, pažeisti imuninę sistemą ir sutrikdyti hormonų darbą.

Dioksinų poveikis plačiai paplitęs beveik visoms stuburinių rūšims, beveik visuose vystymosi etapuose, įskaitant gimdą.

Mokslas apie dioksinus

Dioksinai yra junginių, turinčių skirtingas chemines struktūras ir charakteristikas, šeima. Nustatyta daugybė į dioksinus panašių junginių, kurie, kaip manoma, turi didelį toksiškumą ir gali sukelti ligas. Vienaskaitos terminas dioksinas reiškia toksiškiausią junginį TCDD.

NIEHS mokslininkai toliau tiria išsamų cheminį kelią, kuriuo dioksinas kenkia organizmui, tačiau dabar mokslininkai įsitikinę, kad pirmasis žingsnis įvyksta tada, kai dioksinas prisijungia prie ląstelėje esančio baltymo, žinomo kaip arilo angliavandenilio receptorius (AhR). Kai tai atsitiks, AhR gali pakeisti tam tikrų genų išraišką ar funkciją. Dėl to atsiradęs ląstelių disbalansas sutrikdo normalią ląstelių funkciją ir galiausiai daro neigiamą poveikį sveikatai.

Be TCDD, daugelis kitų cheminių medžiagų jungiasi prie AhR. Apie 400 aplinkoje esančių junginių veikia organizmą per AhR receptorių. Visuomenės sveikatos pareigūnai visame pasaulyje yra susirūpinę dėl kelių cheminių medžiagų, kurios aktyvuoja AhR, bendro poveikio ir kuria sveikatos standartus, kuriuose atsižvelgiama į tai, kad žmonės susiduria su DLC mišiniais, o ne tik po vieną.

Dioksinų poveikis

Aštuntojo dešimtmečio pabaigoje ir devintojo dešimtmečio pradžioje visuomenės sąmonėje buvo itin pabrėžta dioksinų keliama grėsmė visuomenės sveikatai. Laikraščiai ir televizijos laidos buvo kupinos istorijų apie sergančius veteranus, kurie buvo paveikti dioksinų per agentą „Orange“ - herbicidą ir purškiklį, naudojamą Vietnamo kare.

Susirūpinimas dėl „Agent Orange“ ir kitų DLC tęsiasi ir šiandien. Tyrimai, kuriuos remia NIEHS ir daugelis kitų, tiriant ryšį tarp dioksino ir sunkių ligų, padėjo JAV veteranų reikalų departamentui (VA) pripažinti tam tikras vėžio rūšis ir kitas sveikatos problemas kaip galimas ligas, susijusias su apelsinų agento ar kitų herbicidų poveikiu. karinė tarnyba. Spėjamos ligos yra tam tikros ligos, kurios, VA manymu, gali būti susijusios su kvalifikuota veterano karo tarnyba.

Dioksinai taip pat buvo išaiškinti 1982 m., Kai Times Beach mieste, Mo., buvo paskelbtas draudžiamas dėl dioksinų užteršimo. Šis incidentas Misūryje, kaip ir kiti, padėjo paskatinti priimti teisės aktus, kurie sukūrė „Superfund“ - aplinkosaugos programą, skirtą apleistoms pavojingoms atliekoms.

NIEHS ne tik finansuoja darbą laboratorijose visoje šalyje, bet ir administruoja Superfund tyrimų programą (SRP). SRP apima universitetų dotacijų tinklą, skirtą ieškoti sudėtingų sveikatos ir aplinkos problemų, susijusių su šalies pavojingų atliekų aikštelėmis, sprendimų.

SRP atliktas tyrimas yra suderintas su EPA, federaliniu subjektu, kuris yra įpareigotas išvalyti blogiausias pavojingų atliekų vietas šalyje, įskaitant tas, kurios yra užterštos dioksinais.

Šiandien dioksinų keliami pavojai išnyko iš visuomenės dėmesio. Ir iš tikrųjų pavojaus mastas JAV sumažėjo, nes aplinkos kontrolė žymiai sumažino naujų pramoninių dioksino šaltinių atsiradimą.

Tačiau problema neišnyko, o mokslo bendruomenė tęsė savo darbą, siekdama sumažinti poveikį ir gydyti nuo jų kylančias ligas.


Metodai

Oro pajėgų sveikatos tyrimas yra perspektyvus tyrimas, pradėtas 1982 m. Tyrimas apėmė tyrimus, kurie buvo atliekami ciklais 1, 3, 5, 10, 15 ir 20 metų laikotarpiu nuo tyrimo pradžios [19]. 1982 m. Sperma buvo surinkta iš visos AFHS kohortos, o vėliau serumo dioksinų tyrimus atliko ligų kontrolės centrai, atlikę 777 rančo rankas ir 1174 kontrolinius asmenis 3–6 tyrimo ciklo metu (1987–2002 m.) [20]. Gavome 2, 5 ir 6 ciklų spermos mėginius ir išskirtą genominę DNR. Spermos izoliavimo procesas aprašytas Vietnamo patirties tyrime [21]. Nors nežinoma, kad šiuose mėginiuose buvo įvertintos somatinės ląstelės, užterštumas neviršys maždaug 1% [22], todėl mažai tikėtina, kad tai paveiks duomenis. Genomo masto DNR metilinimo lygiai buvo įvertinti iš kontrolinės grupės (ne „Ranch Hand“) ir „Ranch Hand“ personalo, naudojant „Illumina 450 K Infinium Methylation Beadchips“. Neapdoroti granulių drožlių duomenys buvo apdoroti ir normalizuoti bei atitiko visus kokybės kontrolės reikalavimus. Norint nustatyti galimus bendrakūrėjus, buvo panaudota neatpažinta personalo informacija, įskaitant amžių, rūkymo istoriją ir kūno masės indeksą (KMI). Poveikio kategorijos, apibrėžtos pagal lipidų kiekį koreguotą dioksino koncentraciją serume, buvo apibūdintos kaip kontrolinės (ne Ranch Hand kontrolinė grupė, kurios dioksino koncentracija serume svyravo nuo 2,21 iki 7,05 ppt n = 12), mažas (nuo dioksino koreguotas serumo lygis nuo 5,6 iki 8,0 ppt n = 4), vidutinio sunkumo (koreguotas dioksino kiekis serume nuo 8,9 iki 19,6 ppt n = 11) ir didelis (dioksino koncentracija serume nuo 26,6 iki 167,6 ppt n = 15). Nebuvo dalyvių, kurių dioksino kiekis neaptinkamas. Kontrolinės grupės tiriamieji buvo dislokuoti Pietryčių Azijoje Vietnamo karo metu, todėl nebuvo veikiami Agent Orange [23].

Naudodami „Infinium 450 K“ platformą, mes gavome DNR metilinimo matavimus kiekvienam šios platformos mėginiui, DNR metilinimas paprastai matuojamas „vidutine beta“ skale, kuri atspindi metilintų molekulių dalį (kiekvienai tikslinei vietai) ir yra apribota 0 (nemetilintas) ir 1 (metilintas). Mes atlikome standartines normalizavimo ir QA/QC procedūras, įskaitant prastos kokybės CpG ir mėginių pašalinimą pagal aptikimą p-reikšmė [24] kryžminių reaktyvių CpG pašalinimas [25] ir CpG, turinčių polimorfinių vietų, kurių alelių dažnis mažesnis nei 1%, pašalinimas tikslinėje vietoje arba zondo sekoje. Fono korekcija ir dažų paklaidos normalizavimas buvo atliktas naudojant Noob metodą [26], pateiktą minfi Biolaidininkinis paketas. Tarp masyvo normalizavimo buvo atlikta naudojant „FunNorm“ procedūrą [27], kuri pašalina nepageidaujamus techninius pokyčius, regresuodama kintamumą, paaiškintą masyve esančiais kontroliniais zondais. Be fono korekcijos ir neapdorotų reikšmių normalizavimo, mes atlikome KMI koregavimą, kad ištaisytume zondo konstrukcijos šališkumą [28], o vėliau pritaikėme „ComBat“ procedūrą, kad sureguliuotume partijos efektus. Iš viso pradinis CpG lokusų skaičius buvo sumažintas nuo 485 577 iki 428 936 lokusų.

Analizuojant dioksino koncentracijos serume ryšį su spermatozoidinio audinio metilinimu, dioksino lygis buvo modeliuojamas trimis būdais: kaip kategorinis kintamasis (kontrolė prieš aukštą), kaip tęstinis kintamasis naudojant natūralų log transformuotą dioksiną ir kaip dioksino tendencija ( 0 = kontrolinis, 0,33 = žemas, 0,67 = vidutinis, 1 = didelis). Norėdami nustatyti metilinimo lygį, naudojome linijinį modelį, suderintą su empiriniu Bayes metodu, kuris pakoregavo amžių, KMI, rūkymą ir dioksino kiekį.

Iš pradžių duomenys buvo analizuojami naudojant epigenomo plataus asociacijos tyrimo (EWAS) metodą, siekiant nustatyti galimus skirtingai metilintus CpG tarp kontrolinių ir daug dioksinų veikiamų subjektų. Norėdami tai padaryti, buvo naudojama surogatinė kintamųjų analizė (SVA), skirta papildomai pašalinti visus partijos efektus [29].Naudodami SVA paketą, apskaičiavome, kad optimalus pakaitinių kintamųjų skaičius buvo 5. Vėliau buvo paleisti linijiniai modeliai su empiriniu Bayeso įvertinimu, pritaikytu pagal amžių, rūkymą, KMI ir penkis pakaitinius kintamuosius. Benjamini-Hochberg metodas buvo naudojamas norint kontroliuoti klaidingų atradimų dažnį.

Norint pasirinkti CpG iš 450 K masyvo, kuris sutampa su Pilsner ir kt. tyrime [17], kuriame buvo naudojama sumažinta bisulfito seka, mes panaudojome UCSC Genome Browser liftOver įrankį (//genome.ucsc.edu/cgi-bin/hgLiftOver). Iš 666 lokusų, kurie buvo reikšmingai susiję su dioksino poveikiu, mes sugebėjome suderinti 37 su mūsų 450 K duomenimis. Pakartojome šio duomenų pogrupio SVA analizę, vėl naudodami penkis pakaitinius kintamuosius.

Galiausiai, mes ieškojome poveikio DNR regionuose, o ne atskiruose CpG. Čia buvo naudojamas DMRcate (1.18.0 versija), kuris, kaip anksčiau buvo įrodyta, veikia palankiai, palyginti su konkuruojančiais DNR metilinimo regiono lygio analizės metodais [30], siekiant nustatyti skirtingai metilintus regionus, susijusius su dioksino kiekiu serume. Mes naudojome betas visiems CpG, kurie nebuvo SNP, ir vykdėme DMRcate, kad apskaičiuotume vidutinį kiekvieno regiono beta verčių pokytį kontroliniams subjektams, palyginti su didelės ekspozicijos tiriamaisiais, taip pat ir Stouffer p-regiono lygio statistinės reikšmės vertę [31] ir minimalią koreguotą p reikšmę iš CpG, sudarančių nustatytus regionus. Tada mes surūšiavome 46 470 regionus pagal minimalią koreguotą p reikšmę iš CpG, sudarančių nustatytus regionus, kad nustatytume tariamus regionus, turinčius skirtingus DNR metilinimo modelius, kaip poveikio lygio funkciją.


Rezultatai

Dioksinas sukelia Cyp1a1 transkripcijos atmintis

Vienkartinė TCDD dozė Cyp1a1 mRNR ekspresija per 6 val., kuri pasiekė piką 12 val., o po to palaipsniui mažėjo po 24 val. (1a pav.). Pažymėtina, kad praėjus 40 dienų po TCDD poveikio, lygis Cyp1a1 mRNR buvo labai maža (1a pav.). The Ahr -/ - gyvūnai nereagavo į TCDD (1b pav.). Norėdami palyginti indukuojamumą Cyp1a1 transkripcija tarp kontrolinių ir TCDD gydytų pelių, mes pakartotinai skyrėme TCDD iš anksto apdorotiems gyvūnams praėjus 40 dienų po pradinės dozės. Buvo maždaug tris kartus didesnė indukcija Cyp1a1 TCDD iš anksto apdorotų gyvūnų, palyginti su negydytais kontroliniais gyvūnais (1c pav.), Tai rodo galimą transkripcijos atmintį.

Vienkartinė TCDD dozė sukelia Cyp1a1 transkripcinė atmintis.

C57BL / 6J pelių patelės (laukinio tipo) buvo gydomos TCDD viena 3 μg / kg kūno svorio doze, o kepenys buvo paimtos nurodytais laiko momentais po TCDD poveikio. (a) Laiko eigos pokyčiai Cyp1a1 mRNR ekspresijos lygiai TCDD gydytiems gyvūnams (n = 3). (b) Atsakymo trūkumas Ahr -/ - gyvūnai. (c) Laukinio tipo patelės buvo iš anksto apdorotos TCDD ir pakartotinai gydomos praėjus 40 dienų po pradinės dozės. Atkreipkite dėmesį į maždaug tris kartus superindukciją Cyp1a1 TCDD iš anksto apdorotiems gyvūnams, palyginti su negydytais gyvūnais (n = 3). *P < 0,05, Studento t-testas.

Dioksinas sukelia stabilius histono modifikacijų pokyčius Cyp1a1 skatintojas

Histono modifikacijos Cyp1a1 promotorius buvo analizuojamas praėjus 24 valandoms ir 40 dienų po gydymo TCDD. 24 val., H3K4 (H3K4me3) ir H4Ac transkripcijos požiūriu kompetentinga trimetilinimas buvo žymiai padidintas, o represinis žymeklis H4K20me3 buvo žymiai sumažintas (2a - c pav. Ir papildomas S1 pav.). Svarbu tai, kad šie epigenetiniai pakeitimai buvo dauginami iki 40 dienų po gydymo TCDD (2d – f pav.). Visų pirma, H3K4me3 ir H4Ac padidėjimas esant –500 ir H4K20me3 sumažėjimas –1000 regione buvo žymiai praturtintas iki 40 dienų po TCDD poveikio. Iš kitos pusės, Ahr -/-pelėms neparodytas su gydymu susijęs H3K4me3 padidėjimas (papildomas S2 pav.), O tai rodo, kad tai yra nuo Ahr priklausomas reiškinys. β-aktinas buvo naudojamas kaip kontrolinis genas (papildomas S3 pav.). Šie stabilūs histono modifikacijų pokyčiai kartu su pastebėtais Cyp1a1 hiperindukcija rodo Ahr varomą Cyp1a1 epigenetinė atmintis.

ChIP tyrimas dėl histono modifikacijų Cyp1a1 propaguotojas.

C57BL/6J pelės buvo gydomos 3 μg/kg TCDD, o kepenys buvo surinktos 24 valandas ir 40 dienų po gydymo TCDD. (ac) Histono modifikacijų H3K4me3, H4ac ir H4K20me3 lygiai, ištirti ChIP tyrimu, praėjus 24 valandoms po TCDD poveikio, nurodytose promotoriaus srityse. (df) Histono modifikacijos H3K4me3, H4ac ir H4K20me3, ištirtos ChIP tyrimu, praėjus 40 dienų po TCDD poveikio. Duomenys išreiškiami kaip vidurkis ± SE. (n = 3). *P & lt 0,05, studentų t-testas.

Dioksinas sumažina metilinimo lygį Cyp1a1 promotoriaus regionas

Norėdami ištirti, ar Ahr aktyvinimas sukelia CpG metilinimo lygio pokyčius Cyp1a1 genų promotoriaus sritį, po dioksino poveikio matavome DNR metilinimo lygius pelių kepenų mėginiuose. Gydymas TCDD sukėlė dviejų CpG demetilinimą Cyp1a1 proksimalinis promotorius (-500 ir -420) per 24 valandas (3a, b pav.). CpG -1039 buvo visiškai nemetilintas (papildomas S4 pav.). DNR hipometilinimas nuolat progresavo iki 7 dienos, o hipometilinta būsena buvo palaikoma iki 40 dienų po gydymo TCDD (3a, b pav.). Kita vertus, gydytas TCDD Ahr -/-gyvūnai 24 valandas neparodė sumažėjusio DNR metilinimo lygio, o tai rodo, kad TCDD sukelta hipometilinimas Cyp1a1 promotorius yra nuo Ahr priklausomas procesas (3a, b pav.). Santykinai trumpas laikas, per kurį dioksinas sukėlė DNR hipometilinimą, teigė, kad reikia įtraukti aktyvų demetilinimo mechanizmą. Pasyvi DNR demetilinimas apima nuo ląstelių replikacijos priklausomą metilintų citozinų skiedimą tokiomis sąlygomis, kai DNR metilinimo palaikymo metiltransferazė yra slopinama 22, 23. Norėdami išsiaiškinti, ar demetilinimas buvo susijęs su pasyviu metilinto citozino pašalinimu per ląstelių proliferaciją per 24 valandas, atlikome BrdU dažymą ant TCDD apdorotų kepenų. Buvo pastebėta, kad TCDD nesukelia ląstelių dalijimosi pelių kepenyse 24 valandas po poveikio (papildomas S5 pav.). Tai rodo, kad TCDD sukeltas hipometilinimas nėra pasyvaus demetilinimo rezultatas, o greičiausiai dėl aktyvaus demetilinimo.

TCDD sukelia nuo Ahr priklausomą CpG demetilinimą Cyp1a1 propaguotojas.

Gyvūnai buvo gydomi 3 μg/kg TCDD, o kepenys buvo imami nurodytais laiko momentais. (a, b) –500 CpG ir –420 CpG metilinimo lygis atitinkamai Cyp1a1 promotorius, matuojamas MSRE-qPCR. Duomenys išreiškiami kaip vidurkis ± SE. (n = 3). *P & lt 0,05, dvipusis ANOVA, po kurio eina Fišerio PLSD post hoc testas.

Taip pat verta paminėti, kad Cyp1a1 prieš transkripcijos aktyvavimą Cyp1a1 promotoriaus demetilinimas. Cyp1a1 mRNR buvo aptinkama po 6 valandų (1a pav.), anksčiau nei CpG demetilinimas, kuris buvo pastebėtas 24 val. (3a, b pav.). Be to, Cyp1a1 transkripcijos išnykimas įvyko 40 dienų, nesant CpG pakartotinio metilinimo, o tai reiškia, kad CpG metilinimo praradimas galbūt vaidina svarbų vaidmenį epigenetinėje atmintyje, o ne indukuojant Cyp1a1 genų transkripcija. DNR demetilinimas buvo būdingas pelių kepenims, nes inkstai ir smegenys atitinkamai reaguodami į TCDD poveikį parodė minimalius metilinimo pokyčius arba jų visai nebuvo (papildomas S6 pav.). Panašiai buvo minimalus Cyp1a1 suaktyvinimas po TCDD poveikio inkstuose ir smegenyse (papildomas S6 pav.).

Ahr varoma aktyvi demetilinimas apima 5 hmC ir aktyvius DNR demetilinimo tarpininkus Apex1, Tdg ir Tet3

Aktyvi DNR demetilinimas apima Tet baltymų sukeltą fermentinį metilinto citozino (5 mC) konversiją į 5 hmC, 5-formilcitoziną (5fC) ir 5-karboksicitoziną (5caC), po to pašalinamas Tdg ir pakeičiamas nemetiliuotu citozinu per BER 24,25 kelias.

Čia parodome, kad TCDD sukėlė laipsnišką 5 hmC kiekio mažėjimą esant -420 CpG (4a pav.), ši tendencija sutampa su progresuojančia CpG demetilacija, pastebėta 3b pav. ChIP tyrimas demetilinimo veiksniams Apex1, Tdg ir Tet3 atskleidė reikšmingą Tdg ryšį su Cyp1a1 proksimalinis promotorius (4c pav.). Kita vertus, nors Apex1 ir Tet3 surišimas padidėjo Cyp1a1 promotorius, nustatyta, kad jis nėra statistiškai reikšmingas (4b pav., d). Šis padidėjimas buvo ypač pastebimas gydant TCDD -1000 regione Ahr +/+ pelių, bet jo nebuvo Ahr -/ - pelės. Be to, TCDD nepakeitė Apex1, Tdg, Tet1, Tet2 ir Tet3 mRNR ekspresijos lygių (papildomas S7 pav.). Tet1 turėjo išskirtinai mažą mRNR kopijų skaičių (papildomas S7 pav.).

Akrinis aktyvus demetilinimas apima 5 hmC ir aktyvius DNR demetilinimo tarpininkus Apex1, Tdg ir Tet3.

(a) 5-hidroksimetilcitozino kiekis po TCDD poveikio. 5 hmC buvo analizuojamas 5 hmC jautriu restrikcijos fermento virškinimu ir qPCR. Duomenys išreiškiami kaip vidurkis ± SE. (n = 3). *P < 0,05, dvipusė ANOVA, po kurios seka Fisherio PLSD post hoc testas. Cyp1a1 demetilinimo tarpininkų promotoriaus užimtumas, analizuojamas ChIP tyrimu suaugusių pelių kepenyse (b) Apex 1, (c) Tdg, (d) Tet3. Duomenys išreiškiami kaip vidurkis ± SE. (n = 3). *P & lt 0,05, studentų t-testas.

Ahr, Tet2, Tet3 ir Tdg reikalingi TCDD sukeltai DNR demetilacijai

Norėdami įvertinti funkcinį DNR demetilinimo veiksnių įtraukimą į Ahr varomą DNR demetilinimą, mes panaudojome dirbtinai metilintą plazmidę (turinčią 1500 bp Cyp1a1 promotoriaus fragmentas) ir siRNR numušimas prieš Ahr, Apex1, Tdg, Tet1, Tet2 ir Tet3. Hepa1c1c7 buvo pasirinkta kaip optimali tyrimo ląstelių linija in vitro demetilinimo tyrimas dėl žemo endogeninio metilinimo lygio Cyp1a1 promotorius (5a pav.). Kitos pastangos panaudoti pirminius hepatocitus funkciniam tyrimui parodė, kad jos yra izoliuotos Ahr +/+ hepatocitų yra mažai Cyp1a1 promotoriaus metilinimas, palyginti su suaugusių pelių kepenimis ir Ahr -/ - hepatocitai (papildomas S8 pav.). Taip pat buvo pastebėta branduolinė Ahr lokalizacija neapdorotuose hepatocituose (papildomas S8 pav.). Priešingai, Hepa1c1c7 ląstelės parodė branduolinę Ahr lokalizaciją tik po gydymo TCDD (papildomas S8 pav.).

Ahr, Tdg, Tet2 ir Tet3 reikalingi Ahr nukreiptai DNR demetilacijai.

(a) Hepa1c1c7 endogeninis Cyp1a1 promotoriaus metilinimo lygiai tikslinėse CpG, analizuojami naudojant MSRE-qPCR. (b) in vitro metilintas Cyp1a1 reporterio plazmidės atsakas į TCDD, analizuojamas pagal luciferazės ekspresiją. 100 ng metilintos plazmidės buvo transfekuota į Hepa1c1c7 ląsteles. Po 24 valandų apdorojimo 10 nM TCDD, liuciferazės aktyvumas buvo matuojamas naudojant Dual-Luciferase® Reporter Assay System. (c,d) atitinkamai –500 ir –420 CpG vietų metilinimo lygiai in vitro metilintos plazmidės po TCDD poveikio. Duomenys išreiškiami kaip vidurkis ± SE. (n = 3). *P < 0,05, Studento t-testas. (e) siRNR numušimo efektyvumas praėjus 48 valandoms po transfekcijos mRNR lygis buvo išmatuotas RT-qPCR, o baltymų kiekis - Western blot metodu. (n = 2). (f) Metilintos plazmidės metilinimo lygis po siRNR taikinio numušimo ir gydymo TCDD. Duomenys išreiškiami kaip vidurkis ± SE. (n = 3). *P < 0,05, vienpusė ANOVA, po kurios seka Fišerio PLSD post hoc testas.

Mes nustatėme, kad metilinimas su HhaI metiltransferaze (taikoma į HinP1I vietas) nepasikeitė Cyp1a1 reporterio geno aktyvavimas TCDD. Tačiau metilinimas naudojant HpaII metiltransferazę (nukreiptas į HpaII vietas) arba metilinimas su HhaI ir HpaII slopina Cyp1a1 reporterio transaktyvacija (5b pav.). Taigi tolesniems eksperimentams buvo pasirinkta HhaI metiltransferazė. Pažymėtina, kad Hepa1c1c7 ląstelių gydymas 10 nM TCDD sukėlė jų demetilinimą. in vitro metilintą plazmidę per 24 valandas po ekspozicijos (5c pav., d), pakartojant in vivo radinius (3a,b pav.). Po siRNR transfekcijos 48 valandos buvo veiksmingas taikinio numušimas (5e pav.).

Svarbu, in vitro Ahr, Tdg, Tet2, Tet3 ir mažesniu mastu Apex1 numušimas užkirto kelią TCDD sukeltai Cyp1a1 promotoriaus demetilinimas, o tai rodo, kad šie genai reikalingi Ahr varomam, TCDD sukeltam DNR demetilinimui (5f pav.). Kaip ir tikėtasi, Tet1 nepagerino TCDD demetilinimo dėl mažo kopijų skaičiaus (papildomas S7 pav.).


Dioksinas sukelia lokalizuotus, laipsniškus chromatino struktūros pokyčius: poveikis Cyp1A1 geno transkripcijai.

Pelių hepatomos ląstelėse aplinkos teršalas 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioksinas (TCDD arba dioksinas) sukelia Cyp1A1 geno transkripciją – procesą, kuriam reikalingi du pagrindiniai spiralės-kilpos-spiralės reguliuojantys baltymai – aromatinio angliavandenilio receptorius. (AhR) ir aromatinių angliavandenilių receptorių branduolinis translokatorius (Arnt). Mes panaudojome ligavimo tarpininkaujantį PGR metodą, kad išanalizuotume dioksinų sukeltus baltymų ir DNR sąveikos pokyčius ir Cyp1A1 stipriklio-promotoriaus chromatino struktūrą jo gimtojoje chromosomų aplinkoje. Dioksino sukeltas AhR/Arnt heteromero prisijungimas prie stiprinančio chromatino yra susijęs su vietiniu (apie 200 bp) chromatino struktūros pasikeitimu, pasireiškiančiu padidėjusiu DNR prieinamumu, šie pokyčiai tikriausiai atspindi tiesioginį AhR/Arnt nukleozomos sutrikimą. Dioksinas sukelia analogiškus nuo AhR/Arnt priklausomus chromatino struktūros ir prieinamumo pokyčius Cyp1A1 promotoriuje. Tačiau promotoriaus pokyčiai turi vykti kitu, labiau netiesioginiu mechanizmu, nes jie sukeliami per atstumą ir neatspindi vietinio AhR / Arnt surišimo poveikio. Dozės ir atsako eksperimentai rodo, kad chromatino struktūros pokyčiai stiprintuve ir promotoriuje yra įvertinti ir atspindi laipsnišką Cyp1A1 transkripcijos indukciją dioksinu. Šiuos rezultatus aptariame atsižvelgdami į TCDD sukeltą pusiausvyros pokytį tarp nukleosominių ir nenukleozominių chromatino konfigūracijų.


Dioksinai: pavojingiausia medžiaga gaisrinėje aplinkoje | 1 dalis

Šiandien gaisrų atkūrimo pramonėje labai mažai dėmesio skiriama lakiųjų organinių junginių (LOJ), sunkiųjų metalų toksiškumui arba kietųjų dalelių ir dūmų likučių sudėčiai. Dešimtys tūkstančių toksiškų cheminių medžiagų, dujų, rūgščių ir pavojingų medžiagų sukuriamos gaisro metu. Dauguma susirūpinimo dėl toksiškų ar pavojingų medžiagų pirmiausia yra susijusios su dviem federaliniu mastu reglamentuojamomis medžiagomis: asbestu ir švinu.

Kai nauji namai ar pastatai nukenčia nuo gaisro, bandymai dėl bet kokios pavojingos medžiagos paprastai laikomi nereikalingais. Retkarčiais bus atliekami bandymai, ar nėra suodžių, anglies ar pelenų konstrukcijose netoli gaisro zonų. Tačiau beveik negirdėta, kad būtų atliekami tokio tipo bandymai, siekiant nustatyti degimo šalutinių produktų sudėtį, siekiant nustatyti, ar nėra pavojingų medžiagų.

Po gaisro ir gaisro, ypač tais atvejais, kai sudegė plastikas, sintetinės medžiagos, elektronika ar PVC, susidaro itin pavojingos ir kancerogeninės cheminės medžiagos, į kurias paprastai neatsižvelgiama. Vieną cheminę medžiagą, dioksiną, kai kurie laiko viena nuodingiausių žmogui žinomų cheminių medžiagų. [1,2]

Ši medžiaga yra ne tik labai toksiška visam gyvenimui ir daug mirtingesnė nei asbestas ar švinas, ji taip pat žinoma Pasaulio sveikatos organizacijai kaip vadinamojo „nario“ narė.Purvinas tuzinas“ - pavojingų cheminių medžiagų grupė, dar vadinama patvariais organiniais teršalais (POP). [3,4]

Gyvenamųjų namų garažų gaisruose paprastai sunaudojama daug plastiko, PVC ir sintetinių medžiagų.

POP yra cheminės medžiagos, keliančios visuotinį susirūpinimą dėl jų gabenimo tolimu atstumu, patvarumo aplinkoje ir atmosferoje, gebėjimo biologiškai kauptis ekosistemose, taip pat dėl ​​didelio neigiamo poveikio žmonių sveikatai ir aplinkai. Bioakumuliacija – tai cheminių medžiagų kaupimasis organizmuose iš supančios aplinkos per odą, nurijus ir įkvėpus.

Dažniausiai POP yra chloro organiniai pesticidai, pramoninės cheminės medžiagos ir polichlorinti bifenilai (PCB), taip pat netyčiniai daugelio pramonės procesų šalutiniai produktai, ypač chlorinti dibenzo-p-dioksinai (CDD) ir dibenzofuranai. [5,6]

CDD yra labai toksiški junginiai, susidarantys degimo procesų metu, ypač gaisrų metu, kai dega PVC, plastikai, popierius ir kitos chloruotos medžiagos. Labiausiai toksiška CDD forma yra 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioksinas (TCDD), geriau žinomas kaip „Dioksinas “.

Kas yra dioksinai ir kaip jie susidaro?

Dioksinai priklauso cheminių medžiagų, turinčių panašių savybių ir toksiškumo, šeimai. Sąvoka „dioksinai“ taip pat apima 75 skirtingus dioksinus arba polichlorintus dibenzodioksinus (PCDD) ir tam tikrus į dioksinus panašius polichlorintus bifenilus (PCB), turinčius panašias toksiškas savybes. [8,9,10]

Dioksinai susidaro degant anglies ir chloro turintiems produktams, ypač plastikui, popieriui, pesticidams, herbicidams ar kitiems produktams, kurių gamybos procese naudojamas chloras. Dioksinų paprastai nebūna medžiagose prieš jas sudeginant, ir jie ypač paplitę konstrukcijų gaisruose ir miškų gaisruose. [11]

Priklausomai nuo gaisro temperatūros, dioksinai gali būti adsorbuoti arba chemiškai surišti prie dūmų dalelių arba likti garų fazėje. Adsorbcija yra tada, kai dalelės jungiasi viena su kita, panašiai kaip magnetas jungiasi su geležimi, o ne absorbuojamos kaip kempinė sugeria skysčius.

Tai yra adsorbcijos vaizdas, kai mažos baltos dalelės adsorbuojasi į didesnę anglies dalelę.

Aplinkos apsaugos agentūros (EPA) teigimu, didžiausias kiekybinis dioksinų išmetimo šaltinis yra nekontroliuojamas buitinių šiukšlių deginimas, vadinamas „kiemo ar statinės deginimu“. Tyrimai parodė, kad labai mažas chloruotų medžiagų kiekis gali skatinti dioksino susidarymą deginant atliekas. [12,13]

Atliekų deginimas kieme sukuria didesnį dioksinų kiekį nei pramoniniai deginimo įrenginiai. Taip yra dėl žemesnės šilumos temperatūros ir nepilno degimo.

TCDD gali patekti į jūsų kūną įkvėpus užterštų dalelių, patekus ant odos ar į akis su užterštais suodžiais, pelenais ar kitomis medžiagomis arba valgant užterštą maistą. [15,16] Dėl to, kad itin smulkių dūmų kietosios dalelės, susidarančios gaisrų metu, dažnai būna mažesnės nei 3 mikronai (pusė raudonųjų kraujo kūnelių dydžio), įkvėpus dioksinų prisotintas daleles galima lengvai apeiti plaučius ir patekti į kraują. [17]

Dūmų tinklai – TCDD ženklas?

Konstrukcijų gaisro sąlygomis, ypač tose, kuriose susidaro žemesnė temperatūra ir daug dūmų, dažnai pastebimas reiškinys, kuris yra geras požymis, kad PVC, plastikai ar kitos sintetinės medžiagos sudegė. Jie paprastai vadinami „dūmų tinklais“.Nors jie labai panašūs į voratinklius, iš tikrųjų tai yra lipnių dūmų dalelių grupės, kurios tampa jonizuotos, o tai traukia vienas kitą ir tam tikrus paviršius. Paprastai jie susidaro lubų kampuose, kur dūmai linkę kilti ir atvėsti. Dūmų tinklai yra nepilno degimo produktai ir juose gali būti įvairių nuodingų junginių, įskaitant TCDD.

Laukinių gaisrų ar konstrukcijų gaisro sąlygomis didžiulis kiekis statybinių medžiagų, cheminių medžiagų, pesticidų, valiklių, automobilių komponentų, elektronikos, prietaisų ir namų apyvokos daiktų, pagamintų naudojant chlorintus produktus, tokius kaip PVC, sukuria didžiulį kiekį TCDD. Daugybė kitų toksiškų medžiagų taip pat sukuriamos konstrukcijos gaisro aplinkoje, kurios yra per daug, kad būtų galima išvardyti. Deja, mažai žmonių suvokia suodžių, pelenų ar kietųjų dalelių keliamą pavojų sveikatai ir nepaiso būtinybės dėvėti net pačias paprasčiausias asmenines apsaugos priemones.

TCDD poveikio žmonių sveikatai rizika

Daugelis neigiamų padarinių sveikatai buvo gerai dokumentuoti mokslinėje literatūroje apie TCDD. TCDD yra laikoma labiausiai toksiška žmogaus sukurta medžiaga ir penktas toksiškiausias gamtoje randamas junginys.2,3,7,8-TCDD yra stiprus toksiškas gyvūnams ir gali sukelti platų toksinio poveikio žmonėms spektrą (EPA 1997c) [18,19.20,21,22]

Štai keletas stulbinančių faktų apie TCDD:

1) Mokslininkai teigia, kad TCDD toksiškumą viršija tik radioaktyviosios atliekos. [23] Dėl trumpalaikio didelio dioksinų kiekio poveikio gali atsirasti odos pažeidimų, pvz., Chlorakne, panašių į tai, kas čia parodyta vaiko veide. Šis vaikas buvo paveiktas TCDD po ​​sprogimo chemijos gamykloje Seveso mieste, Italijoje 1976 m. Chloraknis sukelia nevienodą odos patamsėjimą ir pakitusią kepenų funkciją. Ilgalaikis poveikis yra susijęs su daugybe ligų ir negalavimų, įskaitant imuninės sistemos, besivystančios nervų sistemos, endokrininės sistemos ir reprodukcinių funkcijų sutrikimą.

Kitas neigiamas poveikis sveikatai gali būti širdies ir kraujagyslių ligos, diabetas, vėžys, porfirija, endometriozė, ankstyva menopauzė, sumažėjęs testosterono ir skydliaukės hormonų kiekis, pakitęs imuninis atsakas, odos, dantų ir nagų anomalijos, pakitęs augimo faktoriaus signalizavimas ir pakitusi medžiagų apykaita. [24]

Ligos, susijusios su dioksinu, atrodo begalinės. Nurijus dioksino, taip pat gali atsirasti įgimtų apsigimimų, savaiminių persileidimų ir mirtinas, lėto išsekimo sindromas, panašus į AIDS. Įtariama, kad dioksinas prisideda prie šlapimo ir hematologinių sistemų patologijų, storosios žarnos auglių, tulžies pūslės komplikacijų, daugybinės mielomos, plaučių, gerklų ir prostatos vėžio.

Pasak mokslininko Joe Thorntono, „Dioksino poveikis sveikatai apima endokrininės sistemos sutrikimus, reprodukcijos sutrikimus, nevaisingumą, apsigimimus, sutrikusią neurologinę raidą, inkstų pažeidimus ir medžiagų apykaitos sutrikimus. Nėra jokių įrodymų, kad yra saugus dioksino poveikio lygis, kurio nepasiekus nė vienas iš šių poveikių “. [25]

2) TCDD yra endokrininę sistemą ardanti cheminė medžiaga, galinti kelti grėsmę naujagimių vystymuisi. Endokrininė sistema yra liaukų serija, gaminanti ir išskirianti hormonus, kuriuos organizmas naudoja įvairioms funkcijoms, įskaitant kvėpavimą, medžiagų apykaitą, jutimo suvokimą, lytinį vystymąsi ir augimą. [26,27]

"Ilgalaikis poveikis yra susijęs su daugybe ligų ir negalavimų, įskaitant imuninės sistemos, besivystančios nervų sistemos, endokrininės sistemos ir reprodukcinių funkcijų sutrikimą."

3) JAV nacionalinė toksikologijos programa, Tarptautinė vėžio tyrimų agentūra ir EPA nustatė, kad TCDD yra įrodytas kancerogenas žmonėms. [28,29,30,31] 2009 m. liepos mėn. JAV medicinos institutas paskelbė ataskaitą, kurioje buvo įrodytas ryšys tarp TCDD poveikio ir minkštųjų audinių sarkomos, ne Hodžkino limfomos, lėtinės limfocitinės leukemijos, Hodžkino ligos, prostatos vėžio, daugybinės mielomos ir vėžio. iš gerklų, plaučių, bronchų ir trachėjos. [32]

4) TCDD yra įtrauktas į specialių pavojų sveikatai medžiagų sąrašą, nes yra teratogenas. [33] Teratogenas yra bet koks veiksnys, sukeliantis anomaliją po vaisiaus poveikio nėštumo metu. Nėščios moterys ir jųbesivystantys kūdikiai yra labai jautrūs TCDD poveikiui.

5) TCDD yra genotoksiškas ir žinomas mutagenas. [34] Mutagenas yra fizinis ar cheminis agentas, sukeliantis mutaciją, kuri yra ląstelės DNR pasikeitimas. DNR pokyčiai, kuriuos sukelia mutagenai, gali pakenkti ląstelėms ir sukelti tam tikras ligas, pvz., Vėžį. [35] TCDD keičia gyvų ląstelių genetinę struktūrą. TCDD poveikis ląstelių struktūroms ir genams gali būti perduotas ateities kartoms. 2012 m. Atliktas mokslinis tyrimas parodė, kad dioksinas veikia ne tik paveiktos žiurkės sveikatą, bet ir neeksponuotus palikuonis per epigenetinį transgeneracinį paveldėjimo mechanizmą. Michaelas Skinneris, Ph.D., Vašingtono valstijos universiteto Reprodukcinės biologijos centro profesorius, atrado, kad „dioksino poveikis sukėlė spermos DNR metilinimo pokyčius, kurie buvo perduodami iš kartos į kartą ir turėjo įtakos kelių palikuonių kartų sveikatai. Veikiamų žiurkių anūkai parodė dioksino sukeltą poveikį-nuo policistinių kiaušidžių ligos iki inkstų ligos. Dėl itin ilgo pusinės eliminacijos periodo dioksinas vis tiek gali turėti įtakos nėštumui, kuris atsiranda net 20 metų po poveikio.” [36,37,38,39,40]

Kai dioksinas jungiasi prie ląstelėje esančio baltymo, žinomo kaip arilo angliavandenilio receptorius (AHR), AHR gali pakeisti tam tikrų genų ekspresiją arba funkciją. Dėl to atsirandantis ląstelių disbalansas sutrikdo normalią ląstelių funkciją ir neigiamą poveikį sveikatai. [41] Genetinis TCDD poveikis gali praleisti kartą ir vėl pasirodyti trečiosiose ar vėlesnėse kartose. [42]

6) TCDD yra hepatotoksinis (toksiškas kepenims), nefrotoksinis (toksiškas inkstams) ir embriotoksinis (toksiškas embrionams). [43]

7) TCDD sukelia apsigimimus ir savaiminius persileidimus. [44,45]

8) TCDD yra labai imunitetą slopinanti cheminė medžiaga, sukelianti stiprų imuninių atsakų slopinimą laboratoriniams gyvūnams. [46,47,48]

9) TCDD yra neurotoksiškas. [49] Neurotoksiškumas yra toksiškumo forma, kai biologinis, cheminis ar fizinis veiksnys neigiamai veikia centrinę ir (arba) periferinę nervų sistemą. Tai gali būti galūnių silpnumas ar tirpimas, atminties, regėjimo ir (arba) intelekto praradimas, nekontroliuojamas obsesinis ar kompulsinis elgesys, kliedesiai, galvos skausmas, pažinimo problemos ir seksualinė disfunkcija. [50]

„Po gaisro ir gaisro, ypač kai dega plastikas, sintetinės medžiagos, elektronika ar PVC, susidaro labai pavojingos ir kancerogeninės cheminės medžiagos, kurios paprastai visiškai nepastebimos. Kai kurios cheminės medžiagos, dioksinas, yra laikomos viena iš toksiškiausios žmogui žinomos cheminės medžiagos “.

10) Tarptautinė jungtinė komisija, kurią sudaro JAV ir Kanados vyriausybės, viešai pareiškė, kad nulinis dioksino poveikis yra vienintelis saugus lygis. Nacionalinis darbuotojų saugos ir sveikatos institutas (NIOSH) nenustato leistinos poveikio ribos. [51,52]

11) TCDD yra bioakumuliacinis ir tampa labiau koncentruotas pakartotinai veikiant. Patekę į vidų, jie kaupiasi kūno audiniuose, daugiausia kūno riebaluose, todėl yra nuolatinis poveikis visam gyvenimui (Schecter ir kt., 1994). [53,54,55,56]

12) Skaičiuojant poveikį žmonėms, dioksinai yra tokie toksiški, kad jie matuojami pikogramomis, tai yra, trilijonais (0,000000000001) gramo. [57,58] TCDD, net ir pikogramose, yra susijęs su sunkiu sveikatos sutrikdymu. [59]

13) 1999 m. Toksinių medžiagų ir ligų registro agentūra (ATSDR) nustatė minimalų dioksinų ir susijusių junginių rizikos lygį – 1,0 pikogramo (1 trilijonoji gramo) toksiškumo ekvivalento (TEQ) kilogramui kūno svorio per dieną. [60]

14) Kai kurioms gyvūnų rūšims 2,3,7,8-TCDD yra toks kenksmingas, kad po vienkartinio poveikio gali sukelti mirtį. [61]

15) Priešnuodžio dioksinų toksiškumui nėra žinoma. Simptominė ir palaikomoji priežiūra yra vienintelis žinomas gydymas. [62,63]


Veteranai ir oranžinis agentas: Vietname naudojamų herbicidų poveikis sveikatai (1994)

Klinikinės medicinos neurologinės problemos apima įvairius sutrikimus. Nervų sistema anatomiškai ir funkciškai skirstoma į centrinę ir periferinę posistemes. Centrinė nervų sistema (CNS) apima smegenis ir nugaros smegenis, o CNS disfunkciją galima suskirstyti į dvi bendras kategorijas: neuroelgesio ir motorinę / jutimo. Neuroelgesio sunkumai apima dvi pagrindines kategorijas: pažinimo nuosmukį, įskaitant atminties sutrikimus ir demenciją bei neuropsichinius sutrikimus, įskaitant neurasteniją (simptomų, įskaitant sunkumą sutelkti dėmesį, galvos skausmą, nemigą ir nuovargį, rinkinį), depresiją, potrauminio streso sutrikimą (PTSD) ir savižudybę. Kitos CNS problemos gali būti susijusios su motoriniais sunkumais, kuriems būdingos tokios problemos kaip silpnumas, drebulys, nevalingi judesiai, koordinacijos sutrikimas ir eisenos / ėjimo sutrikimai. Paprastai jie yra susiję su subkortinės ar smegenėlių sistemos disfunkcija. Anatominiai periferinės nervų sistemos elementai (PNS) apima stuburo šaknis, išeinančias iš nugaros smegenų, žasto ir juosmens rezginio bei periferinius nervus, kurie inervuoja kūno raumenis. PNS disfunkcijos, susijusios su somatiniais nervais arba autonomine sistema, yra žinomos kaip neuropatija.

Neurologinė disfunkcija gali būti toliau klasifikuojama kaip pasaulinė arba židinio. Pavyzdžiui, esant neurologiniams sutrikimams, visuotinė disfunkcija gali būti susijusi su pakitusiu sąmonės lygiu arba susijaudinusiu elgesiu, o židinio pokyčiai sukelia pavienius žievės disfunkcijos požymius, tokius kaip afazija ar apraksija. Panašiai pasaulinės neuropatijos gali paveikti visus kūno periferinius nervus, tuo tarpu židinio pažeidimas pažeistų tik vieną nervą.

Įprastas neurologinės funkcijos įvertinimas apima klinikinį neurologinį tyrimą kartu su keliomis tyrimo procedūromis. Neurologinis tyrimas yra penkių dalių gydytojo atliktų tyrimų, kurie sistemingai įvertina smegenų (psichinę būklę), kaukolės nervų, motorinių, jutimo ir smegenėlių/eisenos funkcijas, grupė. Specialūs pagalbiniai tyrimai, kuriuos gali atlikti papildomi specialistai (gydytojai, neuropsichologai ar technikai), gali apimti išsamius neuropsichologinius įvertinimus su standartizuotais ir patvirtintais bandymų protokolais, elektromiografiją (EMG) ir nervų laidumo tyrimus PNS funkcijai atlikti, neurografinį vaizdavimą, siekiant nustatyti CNS anatominius pažeidimus ir neurofiziologiniai tyrimai, tokie kaip elektroencefalografija (EEG), skirti epilepsijai ir medžiagų apykaitos sutrikimams įvertinti.

Neuropsichologinis testų rinkinys priklauso nuo paciento amžiaus ir vertinamų elgesio pokyčių tipo. Nors yra šimtai standartizuotų neuropsichologinio įvertinimo testų, keli dažniausiai naudojami yra Wechslerio suaugusiųjų intelekto skalės (WAIS) ir pataisyta versija (WAIS-R), Minesotos daugiafazis asmenybės inventorius (MMPI) ir Savęs pranešimo simptomų aprašas (žinomas kaip SCL-90). WAIS ir WAIS-R įvertina bendrą intelektą, taip pat žodinius ir neverbalinius pažinimo gebėjimus naudojant 11 skirtingų subtestų. MMPI, standartizuotas 566 elementų klausimynas, leidžia objektyviai įvertinti asmenybės savybes ir psichopatologiją (Green, 1980). MMPI sudaro trys galiojimo skalės, o dešimt klinikinių skalių testų normos yra pagrįstos Minesotos vyrų, kurie testą atliko prieš Antrąjį pasaulinį karą, imties balais. SCL-90 yra 90 klausimų, savarankiškai administruojamas kontrolinis sąrašas, kuriame nagrinėjamos įvairios asmenybės savybės, psichikos sutrikimai, su sveikata susiję rūpesčiai, nerimas ir depresija.

Nors aukščiau aprašyti neurologiniai tyrimai ir specialybės testai yra plačiai prieinami, jie ne visi yra vienodai standartizuoti ir jų rezultatams gali turėti įtakos daugybė veiksnių. Jie dažnai gali aptikti neurologinę disfunkciją, bet ne visada gali ją atskirti nuo nenormalių emocinių būsenų ar ligų, esančių už nervų sistemos ribų, kurios gali pakeisti paciento funkciją, padarinių. Pavyzdžiui, kūno temperatūra gali pakeisti EMG duomenis, egzaminuotojo stilius ir vietinis intelektas gali turėti įtakos paciento neuropsichologinių tyrimų rezultatams, o nuovargis ar vaistai gali labai paveikti EEG modelius. Dėl šių priežasčių griežta metodika ir maksimaliai suderintos kontrolės ar palyginimo populiacijos yra ypač svarbios moksliniam neurologinių ir elgesio pokyčių priežasčių tyrimui.

Neurologijoje taip pat dažnai sunku nustatyti atvejį. Nepaisant pažangos neurovizualizavimo srityje, daugelio tipų neurologiniai pokyčiai yra biocheminiai ir skenavimo bandymuose nenustatyti jokių pakitimų. Nervų sistema paprastai nepasiekiama biopsijai, todėl patologinio patvirtinimo neįmanoma

daugeliui neurologinių sutrikimų. Elgesio ir neurofiziologiniai pokyčiai gali būti iš dalies arba iš esmės subjektyvūs ir, net jei jie yra objektyviai dokumentuoti, dažnai gali būti grįžtami. Laikas yra svarbus vertinant cheminių medžiagų poveikį neurologinei funkcijai. Kai kurie neurologinės svarbos simptomai pasireikš ūmiai, bet bus trumpalaikiai, o kiti-lėtai ir bus aptinkami ilgą laiką. Į šiuos įspėjimus reikia atsižvelgti kuriant ir kritikuojant epidemiologinius tyrimus, kuriais vertinamas ryšys tarp bet kokio cheminio veiksnio poveikio ir neurologinio ar neurologinio elgesio sutrikimo.

Daugelyje pranešimų buvo kalbama apie galimą herbicidų ir pesticidų indėlį į nervų sistemos disfunkciją, o pranešta apie nukrypimus nuo lengvų ir grįžtamų iki sunkių ir ilgalaikių. Šie vertinimai buvo atlikti trimis bendromis sąlygomis, susijusiomis su profesiniu, aplinkos ir Vietnamo veteranų poveikiu (žr. 10-1 lentelę). Keletas atvejų, kai pacientai išgėrė 2,4-dichlorfenoksiacto rūgšties (2,4-D), yra aprašyti aplinkoje. Šiame skyriuje apžvelgiami pranešimai apie neurologinius pokyčius, susijusius su herbicidų, TCDD (2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioksiną) arba kitus Vietname herbiciduose naudojamus junginius ir daugiausia dėmesio skiria lėtiniam neurotoksiškumo poveikiui. Jame pabrėžiamas nedidelis skerspjūvio tyrimų su lyginamaisiais mėginiais, kuriuose veikiami ir neeksponuoti buvo neurologiškai įvertinti sistemingais fiziniais tyrimais ir (arba) pagalbiniais testais, tokiais kaip neuropsichologiniai įvertinimai arba EMG matavimai, skaičius.

Artėdamas prie šio herbicidų poveikio sveikatai tyrimo, komitetas aptarė tam tikrų sveikatos pasekmių metaanalizę, atsižvelgdamas į imties dydį, poveikio matavimą ir rezultatus, kontrolės priemonių pasirinkimą, stebėjimo laikotarpį ir kitus metodinius veiksnius. Tačiau tokio tipo analizei nebuvo pakankamai neurologinių elgesio sutrikimų tyrimų, turinčių panašią poveikio klasifikaciją ir ligos baigties diagnostines grupes.

Galimas TCDD ir herbicidų neurotoksiškumas atliekant tyrimus su gyvūnais nebuvo nuodugniai ištirtas. Su TCDD buvo atlikta daug ūmaus ir subkroninio toksiškumo tyrimų, tačiau dauguma šių tyrimų nebuvo skirti specialiai neurotoksiškumui tirti. Turimi duomenys rodo, kad CNS pokyčiai ar neurocheminių CNS procesų reagavimo pokyčiai kai kuriose gyvūnų rūšyse gali būti susiję su mirtinais ar beveik mirtinais TCDD dozės lygiais, tačiau pastebėti pokyčiai taip pat gali būti reguliavimo reakcijos, atsirandančios dėl sukeltų pokyčių. kitos organų sistemos (žr. 4 skyrių). TCDD koncentracija smegenyse po sisteminio poveikio yra maža ir gana panaši tarp graužikų rūšių. Santykinai mažai padaryta, norint kiekybiškai įvertinti Ah receptorių koncentraciją centrinėje ar periferinėje nervų sistemoje.

10-1 LENTELĖ Herbicidų poveikio neurologinio elgesio tyrimai

Neurologinės disfunkcijos testai

Profesinis

1411 miškų ir dirvožemio apsaugos specialistų

281 TCP arba 2,4,5-T gamybos darbuotojai

Psichologinis įvertinimas, Becks, SCL-90-R

260 bendruomenė atitiko referentus

292 2,4-D gamybos darbuotojai

322 „Dow“ chemijos darbuotojai (su chlorakne)

2026 darbuotojai be chlorakno

2 072 „Dow“ chemijos pramonės darbuotojai (su chlorakne)

5754 MCPA gamybos ir purškimo darbuotojai

Didžiosios Britanijos gyventojų

117 2,4,5-T gamybos darbuotojai

109 darbuotojai be chlorakne

Neurologinės disfunkcijos testai

a) 3120 darbuotojų dujų tiekimo įmonėje

Pazderova-Vejlupkova ir kt., 1981 m

55 2,4,5-T gamybos darbuotojai

Neurologinis tyrimas, EMG

73 2,4-D ir 2,4,5-T gamybos darbuotojai

Neurologinis tyrimas, MMPI

56 2,4-D ir 2,4,5-T gamybos darbuotojai

Suskindas ir Hertzbergas, 1984 m

204 2,4,5-T gamybos darbuotojai

Neurologinis tyrimas, EMG

281 TCP ir 2,4,5-T gamybos darbuotojai

260 bendruomenės atitikmenų

1412 kvapiųjų ir skonių gamyklų darbuotojų

Aplinkosauga

Seveso gyventojai, 152 ir mdash1st follow-up (FU)

Neeksponuoti objektai iš netoliese esančių miestų

152 Seveso gyventojai TCDD užterštoje teritorijoje

Neurologinis tyrimas, EMG

123 gyventojai iš gretimų miestų

Seveso gyventojai, 556 A zona 3 920 B zona 26 227 R zona

Gyvenamoji vieta užterštoje teritorijoje

167 391 neapsaugotas apylinkės gyventojas

470 A zonos Seveso gyventojai

Interviu, neurologinis tyrimas, EMG

EMG, neurologinis tyrimas

Chlorakne, nenormalūs kepenų fermentai

305 netoliese esantys neveikiantys gyventojai

35 laboratorijos technikai Seveso

35 tiriamieji iš tolimesnių vietovių

255 gyventojai iš mažo poveikio zonos (B ir R zonos)

68 Misūrio gyventojai TCDD užterštoje teritorijoje

36 asmenys, turintys nedidelį TCDD poveikį arba jo visai nėra

Hoffman ir kt., 1986 m. Stehr-Green ir kt., 1987 m

154 Misūrio gyventojai, Quail Run

Neurologinis tyrimas, neuropsichologinė baterija

Gyvenimas užterštoje teritorijoje 6+ mėn

Neurologinės disfunkcijos testai

68 Misūrio gyventojai, sergantys TCDD užteršta teritorija

36 asmenys, turintys nedidelį TCDD poveikį arba jo visai nėra

Vietnamo veteranai

1208 oro pajėgų rančos rankos

1 238 oro pajėgų veteranai, nedalyvavę „Ranch Hand“

1016 oro pajėgų rančos rankų

1 293 oro pajėgų veteranai, kurie nedalyvavo „Ranch Hand“.

995 oro pajėgų rančos rankos

939 oro pajėgų veteranai, kurie nedalyvavo „Ranch Hand“.

888 oro pajėgų rančos rankos

Neurologinis tyrimas, klausimynas

856 oro pajėgų veteranai, nedalyvavę „Ranch Hand“

8 989 Vietnamo eros veteranai

24 235 armijos ir jūrų pėstininkų Vietnamo veteranai

26 685 Vietnamo eros veteranai

374 Vietnamo veteranai, sergantys PTSS

373 Vietnamo veteranai be PTSD

9 324 veteranai, Vietnamo patirties tyrimas

8989 Vietnamo eros veteranai

2 490 veteranų, Vietnamo patirties tyrimas

Neuropsichiatrinis tyrimas, EMG, klausos tyrimas

1 722 Vietnamo eros veteranai

7 364 Vietnamo eros veteranai

2260 Vietnamo veteranų dvynių porų

Broliai dvyniai, kurie netarnavo SEA

19 205 Australijos Vietnamo veteranai

25 677 Vietnamo eros veteranai

Fiedleris ir Gochfeldas, 1992 m

10 Vietnamo Naujojo Džersio veteranų

Neuropsichiatrinis testas, WAIS-R

10 neeksponuotų Vietnamo veteranų 7 Vietnamo eros veteranų

2092 Vietnamo veteranų dvynių poros

Dvyniai broliai ir seserys, kurie netarnavo Vietname

840 Masačusetso Vietnamo veteranų

Masačusetso gyventojų ir 2515 Vietnamo eros veteranų

555 Niujorko valstijos Vietnamo veteranai

Neurologinės disfunkcijos testai

6 Masačusetso Vietnamo veteranai su chloracne

Standartizuotas interviu dėl PTSD, WAIS-R

25 Vietnamo veteranai be chlorakno

232 Vietnamo veteranai, Havajų gyventojai

1012 Vietnamo eros veteranų

10 846 Ajovos Vietnamo veteranai

KOGNITINIS IR NEUROPSICHIATRINIS POVEIKIS

Kognityvinio ir neuropsichiatrinio poveikio epidemiologiniai tyrimai

Profesinės studijos

Buvo atlikta daugybė profesinių tyrimų dėl herbicidų poveikio neurologiniam elgesiui, tačiau daugumą jų riboja metodinės problemos. 1971 m. Lenkija ir kolegos (1971 m.) Pranešė apie 73 vyrų, dirbančių gaminant herbicidus 2,4-dichlorfenoksiacto rūgštį (2,4-D) ir 2,4,5-trichlorfenoksiacto rūgštį (2,4,), asmenybės pokyčius. 5-T). Fizinė neurologinė apžiūra šiems darbuotojams nenustatė jokių nukrypimų. Vidutinis MMPI balas 28 gamybos darbuotojams (su potencialiai didesne ekspozicija) ir 20 administracijos darbuotojų (su potencialiai mažesne ekspozicija) žymiai skyrėsi nuo paskelbtų normų. Gamybos darbuotojai skyrėsi 9 iš 13, o administracijos darbuotojai - 6 iš 13 klinikinių skalių. Chlorakne buvo rasta iš viso 13 darbuotojų, tačiau nebuvo reikšmingo koreliacijos tarp darbo vietos gamykloje ir chlorakne. Darbuotojų, sergančių chlorakne, pogrupis turėjo žymiai aukštesnius vidutinius manijos balus, palyginti su darbuotojais, kurių spuogai buvo lengvesni (p & lt .05). Tačiau autoriai pažymi, kad darbuotojai nėra lyginami su populiacija, kuria grindžiamos bandymų normos. Bendri šio tyrimo rezultatai neparodė stipraus ryšio tarp 2,4-D ir 2,4,5-T poveikio ir reikšmingų asmenybės pokyčių.

10 metų trukmės tolesnio tyrimo metu buvo tiriami 55 vyrai Čekoslovakijoje, kurie buvo paveikti TCDD gaminant 2,4,5-T ir kuriems per tyrimo laikotarpį atsirado ligos požymių (Pazderova-Vejlupkova ir kt., 1981). Per pirminį vertinimą ligos pradžioje 7 proc. Darbuotojų parodė encefalopatiją ir 75 proc. Neurasteniją. Simptomų sunkumas nebuvo susijęs su poveikio trukme, darbo klasifikacija ar amžiumi. Laikui bėgant (t. Y. Vidutiniškai 9,3 metų) pacientų, sergančių neurastenija, skaičius sumažėjo, o kartu atsiradęs nerimas ir depresija visiškai išnyko. Autoriai pasiūlė du galimus šių rezultatų mechanizmus. Pirma, psichikos simptomus galėjo sukelti tiesiogiai neurotoksinis preparatas ir jie pamažu išnyko. Arba šie simptomai gali būti susiję su sunkia somatine būkle, kuri išsivystė dėl baimės ir kasdienės veiklos pokyčių tiek namuose, tiek darbe. Šiuo atveju dėl prisitaikymo ir naujų įveikos mechanizmų simptomai laikui bėgant sumažėjo. Metodinės problemos šiame tyrime apėmė pačių pateiktų simptomų naudojimą, objektyvaus poveikio matavimo nebuvimą (visi darbuotojai buvo laikomi paveiktais) ir atrankos šališkumą (t. y. buvo tiriami tik sergantys darbuotojai).

Tyrimo rezultatai, kuriuose dalyvavo 45 geležinkelio darbuotojai, anksti paveikti TCDD

1979 m. Pranešė Klawansas (1987). Darbuotojai buvo paveikti TCDD valydami cheminį išsiliejimą nuo automobilio cisternos, kurioje buvo polichlorintų fenolių, pažeidimų. Autocisternoje rasta TCDD koncentracija buvo maždaug 45–46 dalys milijardui (ppb). Pradiniai darbuotojų skundai buvo nuovargis (91 proc.), Raumenų skausmas (51 proc.) Ir distalinė parestezija (93 proc.). Po dvejų metų pateikti neuropsichologinio vertinimo rezultatai atskleidė 49 procentų darbuotojų pažinimo sutrikimą (t. Y. Sumažėjusį dėmesį/koncentraciją, kaip buvo įvertinta pagal Wechslerio atminties skalių ir reakcijos laiko užduoties psichikos kontrolės ir skaitmenų diapazono testą). Tam tikras depresijos laipsnis, išmatuotas pagal Becko depresijos aprašą, buvo nustatytas 69 proc. Per šešerių metų stebėjimą buvo nustatyta, kad tokia pati darbuotojų dalis buvo prislėgta. Nors šiame tyrime buvo atlikti išsamūs psichometriniai CNS vertinimai, buvo tiriami tik veikiami darbuotojai. Palyginimui nebuvo įtraukta jokia kontrolinė darbuotojų grupė ir nebuvo taikomos tiesioginės ar netiesioginės TCDD poveikio priemonės.

Savęs pranešimai apie miego sutrikimus (Bashirov, 1969), galvos skausmus (Bashirov, 1969), nuovargį (Kimmig ir Schulz, 1957 Goldman, 1973) ir kitus subjektyvius neurologinius nusiskundimus dažnai pasitaikydavo atvejų tyrimuose ir kai kuriose grupės ataskaitose, tačiau tyrimai su palyginamosioms populiacijoms reguliariai nesiūloma CNS problemų. Atliekant kohortos mirtingumo tyrimą, kuriame dalyvavo 1 222 Kanados miškų ūkio darbuotojai, dirbantys elektros tinkle, manoma, kad jie buvo veikiami 2,4-D ir 2,4,5-T (Green, 1991), buvo pastebėtas didelis savižudybių skaičiaus padidėjimas. visai kohortai, palyginti su visa Ontarijo vyrų populiacija (SMR = 2,1, PI 1,1–3,8). Tačiau bendras miškininkystės darbuotojų mirtingumas buvo mažesnis nei visos populiacijos, o mirčių nuo nervų sistemos ligų įvyko mažiau, nei buvo tikėtasi. Nors šio tyrimo autorius spėliojo, kad fenoksidinių herbicidų toksiškumas CNS gali būti padidėjusio savižudybių skaičiaus priežastis, tačiau to priežastis nenurodyta. Dėl įprastų darbuotojų pareigų komunalinėje įmonėje pobūdžio, darbo trukmė buvo naudojama kaip pakaitinis poveikio matas. Tyrimą ribojo jaunas kohortos amžius (vidutinis amžius paskutinio stebėjimo pabaigoje buvo 43 metai), nebuvo paminėta, ar buvo naudojamos apsauginės priemonės, ir nekontroliuojama galimų nesusipratimų (amžius, išsilavinimas, bendra sveikata). Apribojimai, kuriuos nustato „sveiko darbuotojo efektas“ ir mirties liudijimų naudojimas mirties priežasčiai nustatyti, aprašyti 5 skyriuje.

Iš visų tyrimų, kuriuose vertinami neurologinio elgesio rezultatai po dioksino poveikio darbe, Nacionalinio darbuotojų saugos ir sveikatos instituto (NIOSH) tyrimas išsiskiria kaip ypač griežtas (Alderfer ir kt., 1992). 281 darbuotojo grupė, gaminusi trichlorfenolį (TCP) arba 2,4,5-T, buvo palyginta su neeksponuota etalonine grupe.N = 260) buvo įdarbinti iš tų pačių bendruomenių kaip ir darbuotojai ir atitiko amžių, rasę ir lytį. A

išsamus medicininis ir psichologinis įvertinimas buvo atliktas per tris dienas 1987 arba 1988 m. Depresinė nuotaika buvo įvertinta naudojant „Beck Depression Inventory“ ir depresijos poskyrį „Self-Report Symptom Inventory-Revised-90“ (SCL-90-R). Šios depresijos skalės yra gerai standartizuotos ir patvirtintos. Autoriai pažymėjo, kad tyrimo statistinė galia siekė 85 procentus, kad būtų galima nustatyti dvigubą depresijos simptomų paplitimo padidėjimą. Siekiant įvertinti ryšius tarp dviejų TCDD ekspozicijos matmenų, dabartinio serumo TCDD lygio ir darbuotojo ar referentės statuso, ir kiekvienos iš dviejų depresijos rezultatų matų, buvo naudojami atskiri daugybės regresijos modeliai. Analizėje buvo atsižvelgiama į šiuos kintamuosius: amžius, rasė, pajamos, išsilavinimas, psichikos sutrikimų šeimos istorija, dabartinis psichikos sutrikimų gydymas, dabartinis gydymas neurotoksiniais vaistais ar vaistais, kurie gali sukelti depresiją kaip šalutinį poveikį, galvos traumos istorija, žemos stuburo disko išvaržos istorija, lėtinių medicininių sutrikimų istorija, savarankiškai pranešta apie neurotoksinių medžiagų poveikį profesinei veiklai, savarankiškai pranešta apie Agent Orange poveikį karinės tarnybos Vietname metu, rūkymo istorija ir alkoholio vartojimas visą gyvenimą.

Darbuotojų vidutinis TCDD lygis serume buvo 220 dalių trilijonui (ppt), o referentų vidutinis TCDD lygis buvo 6 ppt.p = .0001). Nei serumo lygis, nei priklausymas grupei nebuvo reikšmingai susiję su Beck depresijos inventoriaus ar SCL-90 balais nei nekoreguotose, nei pakoreguotose analizėse. Šie rezultatai rodo, kad dabartinis TCDD lygis nebuvo susijęs su dabartine depresija šioje labai paveiktų darbuotojų grupėje. Autoriai perspėjo, kad kadangi šis tyrimas buvo atliktas daugelį metų po TCDD poveikio, po ekspozicijos galėjo atsirasti depresija, tačiau ji buvo išspręsta prieš renkant duomenis. Papildomos analizės parodė, kad savarankiškai pranešta apie agentą „Orange“ Vietnamo karo metu buvo reikšmingas Beck depresijos balo modelio kintamasis. Tačiau tik septyni referentai ir vienas darbuotojas pranešė apie „Agent Orange“ ekspoziciją, vidutinis šių aštuonių dalyvių serumo TCDD lygis buvo 43 procentiniai punktai, palyginti su vidutiniu 116 procentinių punktų lygiu dalyviams, kurie nepranešė apie „Agent Orange“ ekspoziciją (p & lt. 10).

Aplinkosaugos studijos

Didžiausia ekologinė avarija, kurios metu TCDD užteršė apie 2000 hektarų, įvyko 1976 metais Seveso mieste Italijoje. Pocchiari ir jo kolegos (1979 m.) Pranešė apie preliminarius klinikinius duomenis apie 446 gyventojus, gyvenančius labiausiai užterštoje zonoje (A zona), arčiausiai gamyklos, kurioje įvyko sprogimas, ir 255 gyventojus, gyvenusius toli nuo augalo (B ir R zonos) kurie buvo laikomi mažiau atskleisti. TCDD buvo rasta net 15 000 ppb aplinkos dirvožemio mėginiuose, esančiuose šalia gamyklos. Pirminis neurologinis įvertinimas buvo atliktas 1977 m., O antrasis įvertinimas buvo atliktas 1978 m.-apie pusę asmenų iš

Idiopatinis klinikinis neurologinis pažeidimas (konkrečiai neapibrėžtas) nustatytas 6,7 proc. A zonos gyventojų, palyginti su 1,2 proc. B ir R zonų gyventojų, subklinikiniai pažeidimai nustatyti 3,1 proc. ir 1,2 proc. atitinkamas zonas (statistinė analizė nepateikta). Po dvejų metų 11,7 proc. Iš 205 apšvitintų gyventojų turėjo neurologinių sutrikimų požymių (palyginimo grupės duomenų nėra).

Bertazzi ir jo kolegos (1989) ištyrė suaugusiųjų (20-74 metų amžiaus), gyvenančių A, B ir R zonose, mirtingumą nuo 1976 m. Liepos iki 1986 m. Gruodžio mėn. taip pat išnagrinėta. Vyrai, kurie kada nors gyveno TCDD užterštoje zonoje, per pirmuosius penkerius metus po nelaimingo atsitikimo parodė didesnį mirtingumą nuo lėtinės išeminės širdies ligos, palyginti su vyrų etalonine populiacija. Autoriai pasiūlė, kad tiek nelaimingo atsitikimo sukeltas psichosocialinis stresas (pvz., Perkėlimas, darbo praradimas, turto netekimas), tiek TCDD toksiškumas galėjo nepriklausomai arba sąveikiai prisidėti prie padidėjusio sergamumo širdies ir kraujagyslių ligomis. Nebuvo pranešta apie ilgalaikį poveikį CNS.

1971 m. Dumblo atliekos, kuriose yra TCDD, buvo purškiamos dulkių kontrolės tikslais rytinėje Misūrio dalyje esančiose gyvenamosiose, rekreacinėse ir komercinėse teritorijose (Stehr-Green ir kt., 1987). TCDD lygis buvo išmatuotas sudėtiniuose dirvožemio mėginiuose iš šios srities nuo 39 iki 1100 ppb. 1984 m. buvo atlikti išsamūs 154 apšvitos gyventojų (apibrėžiami kaip gyvenantys užterštoje zonoje šešis mėnesius ar ilgiau) ir 155 neeksponuotų asmenų (apibrėžiami kaip šešis mėnesius ar ilgiau gyvenantys vietose, kuriose nėra potencialaus TCDD poveikio) tyrimai. ūmus ir poūmis poveikis sveikatai. Neuro-elgesio testų rezultatai neparodė reikšmingų pažinimo funkcijų testų skirtumų, išskyrus WAIS žodyno subtestą. Šis subtestas yra geras išankstinio verbalinio intelekto lygio įvertinimas, kuris daro didelę įtaką neurologinio elgesio testų rezultatams (Bolla-Wilson ir Bleeker, 1986). Grupės skirtumai pagal žodyno subtestą rodo, kad kontrolinės ir paveiktos grupės nebuvo palyginamos pagal šį klaidinantį kintamąjį ir nebuvo naudojami jokie statistiniai koregavimai, siekiant kontroliuoti galimą klaidinantį poveikį. Didesni balai buvo nustatyti veikiamai grupei, palyginti su neeksponuota grupe, daugelyje nuotaikos būklės skalių (įtampa/nerimas, pyktis/priešiškumas, depresija/apmaudas ir nuovargis/inercija). Netiesioginė painiava visuose neurologinio elgesio tyrimuose, susijusiuose su aplinkos nelaimėmis, yra nesugebėjimas patikimai atskirti nuo streso susijusių simptomų nuo pačios nelaimės nuo simptomų, susijusių su tariamu neurotoksiniu preparatu. Kadangi pirmiau minėti skirtumai gali būti pagrįstai siejami su stresu, susijusiu su aplinkos nelaimėmis (perdėtas žiniasklaidos dėmesys, perkėlimas arba negalėjimas persikelti dėl ribotų finansinių išteklių), nebuvo galima nustatyti jokio konkretaus poveikio TCDD poveikiui.

Neurogeninis elgesys buvo aprašytas dviejuose pranešimuose apie 2,4-D nurijimą. Buvo pranešta apie sunkią CNS depresiją 61 metų moteriai, kuri tyčia vartojo kiaulpienių žudiką (Friesen ir kt., 1990). Pradinė 2,4-D koncentracija serume po hospitalizacijos buvo 392 mg/l. Kliniškai moteris buvo komos būsenos, jai buvo prislėgtas kvėpavimas, tiksliai nustatyti vyzdžiai ir nebuvo gilių sausgyslių refleksų. Sumažėjus jos 2,4-D koncentracijai, pagerėjo jos psichinė būklė. Išleidžiant ji nerodė neurologinio ar kitokio sisteminio 2,4-D perdozavimo poveikio. Mirtino 2,4-D nurijimo atveju, aprašytą Dudley ir Thapar (1972), 76 metų vyras, sergantis senatvine demencija, nurijo daug 2,4-D. Patekęs į ligoninę pacientas buvo komos būsenos, į gilų skausmą ir hiperaktyvius giliuosius sausgyslių refleksus reagavo minimaliai. Praėjus trims dienoms po hospitalizavimo, pacientas mirė nuo bandomojo virpėjimo. Skrodimas atskleidė 2,4-D audinių koncentraciją šiuose organuose: kepenyse, 408 milijonosiose dalyse (ppm) smegenyse, 93 ppm ir kraujyje, 58 ppm. Smegenyse buvo rastos perivaskulinės demielinizacijos plokštelės, panašios į nustatytas išsėtine skleroze arba apsinuodijus arsenu ir anglies monoksidu. Šie du atvejų tyrimai rodo teigiamą ryšį tarp itin didelių herbicido dozių suvartojimo ir CNS slopinimo. Tačiau neįmanoma nustatyti, ar CNS slopinimas galėjo būti susijęs su cheminiais herbicidų komponentais, išskyrus 2,4-D. Antruoju atveju, kai demencija jau buvo, ryšys tarp histologinių pokyčių ir 2,4-D ekspozicijos lieka neaiškus.

Vietnamo veteranų studijos

Kaip ir nelaimių aplinkai atveju, neurotoksinių tyrimų, atliktų su karo aukomis, klaidina karo patirtis. Daugelį amžių buvo gerai žinoma, kad katastrofos, asmeninės tragedijos ir ginkluoti konfliktai sukelia įvairius somatinius ir psichologinius simptomus. Amerikos pilietinis karas sukėlė širdies plakimo, krūtinės skausmų ir kitų širdies sutrikimų, kurie buvo vadinami „kario širdimi“, aprašymus. Daugeliui Pirmojo pasaulinio karo karių išsivystė sindromas, vadinamas „apvalkalo šoku“ arba karo dujų sindromu. Antrojo pasaulinio karo ir Korėjos karo metu ir po jų buvo daugiau patirties su šiais simptomais, ypač todėl, kad daug civilių patyrė fizinę katastrofą. Taigi koncentracijos stovyklos sindromas/kalinių sindromas ir trauminė karo neurozė buvo pripažinti šio atsako modelio padariniais.

1950-aisiais psichiatrai sukūrė diagnozę, vadinamą potrauminio distreso sutrikimu (PTSD) ir nustatė konkrečius šios diagnostikos kategorijos kriterijus. PTSS aprašytas Psichikos sutrikimų diagnostikos ir statistikos vadovasir trečiasis leidimas, peržiūrėtas (Amerikos psichiatrų asociacija, 1987 m.), kaip neįgalus prisiminimų, elgesio ir afektinių savybių kompleksas


Turinys

TCDD ir į dioksinus panašūs junginiai veikia per specifinį receptorių, esantį visose ląstelėse: arilo angliavandenilio (AH) receptorių. [6] [7] [8] Šis receptorius yra transkripcijos faktorius, dalyvaujantis genų ekspresijoje. Įrodyta, kad didelės TCDD dozės padidina arba sumažina kelių šimtų genų ekspresiją žiurkėms. [9] Fermentų genai, aktyvuojantys svetimų ir dažnai toksiškų junginių skilimą, yra klasikiniai tokių genų pavyzdžiai (fermentų indukcija). TCDD padidina fermentų skaidymą, pvz., Kancerogeninius policiklinius angliavandenilius, tokius kaip benzo (a) pirenas. [10]

Šie policikliniai angliavandeniliai taip pat aktyvina AH receptorius, bet mažiau nei TCDD ir tik laikinai. [10] Net daugelis natūralių daržovėse esančių junginių sukelia tam tikrą AH receptorių aktyvavimą. [11] [12] ) Šis reiškinys gali būti vertinamas kaip prisitaikantis ir naudingas, nes jis apsaugo organizmą nuo toksinių ir kancerogeninių medžiagų. Tačiau per didelis ir nuolatinis AH receptorių stimuliavimas sukelia daugybę neigiamų padarinių. [10]

AH receptoriaus fiziologinė funkcija buvo nuolatinių tyrimų objektas. [13] Viena akivaizdi funkcija yra prireikus padidinti fermentų, skaidančių svetimas chemines medžiagas arba įprastas organizmo chemines medžiagas, aktyvumą. Tačiau atrodo, kad yra daug kitų funkcijų, susijusių su įvairių organų ir imuninės sistemos vystymusi ar kitomis reguliavimo funkcijomis. [13] AH receptorius yra filogenetiškai labai konservuotas transkripcijos faktorius, turintis mažiausiai 600 milijonų metų istoriją ir randamas visuose stuburiniuose gyvūnuose. Senovės jo analogai yra svarbūs reguliavimo baltymai net primityvesnėse rūšyse. [8] Tiesą sakant, išmušti gyvūnai, neturintys AH receptorių, yra linkę į ligas ir vystymosi problemas. [8] Apskritai tai reiškia, kad norint pasiekti normalią fiziologinę funkciją būtinas bazinis AH receptorių aktyvinimo laipsnis.

2000 m. Pasaulio sveikatos organizacijos ekspertų grupė toksiškumą vystymuisi laikė svarbiausiu dioksinų pavojumi žmonėms. [14] Kadangi žmonės paprastai vienu metu yra veikiami kelių į dioksinus panašių cheminių medžiagų, išsamiau aptariami dioksinai ir į dioksinus panašūs junginiai.

Vystymosi poveikis Redaguoti

Vietname ir Jungtinėse Amerikos Valstijose buvo pastebėti teratogeniniai arba apsigimimai vaikų, kurie buvo paveikti Agent Orange arba 2,4,5-T, kurių sudėtyje buvo TCDD kaip priemaišų iš gamybos proceso. Tačiau buvo šiek tiek neaiškumų dėl priežastinio ryšio tarp agento Orange/dioksino poveikio. 2006 m. metaanalizė parodė didelį skirtumą tarp tyrimų ir pabrėžė, kad šiuo klausimu trūksta sutarimo. [15] Statistiškai reikšmingiausi defektai buvo negyvagimiai, gomurio įskilimas ir nervinio vamzdelio defektai su spina bifida. Vėliau buvo pranešta apie kai kuriuos dantų defektus ir ribinį neurologinio vystymosi poveikį. [3] Po Seveso avarijos pastebėti dantų vystymosi defektai, pasikeitęs lyčių santykis ir sumažėjusi spermos kokybė. [3] Įvairus poveikis vystymuisi buvo aiškiai parodytas po didelio mišraus dioksinų ir į dioksinus panašių junginių poveikio, labiausiai dramatiško Yusho ir Yu-chen katastrofų, Japonijoje ir Taivane. [3]

Redaguoti vėžį

Iš esmės sutariama, kad TCDD nėra mutageniškas ar genotoksinis. [16] Pagrindinis jo veiksmas yra vėžio skatinimas, jis skatina kitų junginių sukeliamą kancerogeniškumą. Be to, labai didelės dozės gali netiesiogiai sukelti vėžį. Vienas iš siūlomų mechanizmų yra oksidacinis stresas ir vėlesnis DNR pažeidimas deguonimi. [17] Yra ir kitų paaiškinimų, tokių kaip endokrininės sistemos sutrikimas ar pakitęs signalo perdavimas. [16] [18] Atrodo, kad endokrininę sistemą ardanti veikla priklauso nuo gyvenimo etapo, yra antiestrogeninė, kai estrogeno yra organizme (arba didelė koncentracija), ir estrogeninė, jei nėra estrogeno. [19]

Tarptautinė vėžio tyrimų agentūra TCDD klasifikavo kaip kancerogeną žmonėms (1 grupė). [20] [21] Atliekant klasifikavimui skirtus profesinius kohortos tyrimus, rizika buvo silpna ir ribinė, net ir esant labai didelėms ekspozicijoms.[22] [23] [3] Todėl klasifikacija iš esmės buvo pagrįsta eksperimentais su gyvūnais ir mechanistiniais sumetimais. [20] Tai buvo kritikuojama kaip nukrypimas nuo 1997 m. IARC klasifikavimo taisyklių. [24] Pagrindinė IARC klasifikacijos problema yra ta, kad joje įvertinamas tik kokybinis pavojus, t. Y. Kancerogeniškumas bet kuriai dozei, o ne kiekybinė rizika vartojant skirtingas dozes. [3] Pagal 2006 m Molekulinė mityba ir maisto tyrimai Straipsnyje buvo diskutuojama, ar TCDD yra kancerogeninis tik didelėmis dozėmis, kurios taip pat sukelia toksinį audinių pažeidimą. [16] [17] [25] 2011 m. Apžvalgoje padaryta išvada, kad po 1997 m. Tolesni tyrimai nepatvirtino ryšio tarp TCDD poveikio ir vėžio rizikos. [26] Viena iš problemų yra ta, kad visuose profesiniuose tyrimuose tiriamieji buvo veikiami daugybės cheminių medžiagų, ne tik TCDD. Iki 2011 m. Buvo pranešta, kad atlikus tyrimus, kuriuose buvo atnaujinti Vietnamo veteranų tyrimai iš operacijos „Ranch Hand“, buvo padaryta išvada, kad po 30 metų rezultatai nepateikė ligos įrodymų. [27] Kita vertus, naujausi Seveso populiacijos tyrimai patvirtina TCDD kancerogeniškumą didelėmis dozėmis. [19] [28]

Straipsnyje 2004 m Tarptautinis vėžio žurnalas pateikė keletą tiesioginių epidemiologinių įrodymų, kad TCDD ar kiti dioksinai nesukelia minkštųjų audinių sarkomos mažomis dozėmis, nors šis vėžys buvo laikomas tipišku dioksinams. Iš tiesų buvo vėžio mažėjimo tendencija. [29] Tai vadinama J formos dozės atsaku, mažos dozės sumažina riziką, o tik didesnės dozės padidina riziką, teigiama 2005 m. žurnale. Dozė-atsakas. [30]

Saugos rekomendacijos Redaguoti

Jungtinis FAO/PSO maisto priedų ekspertų komitetas (JECFA) 2001 m. Nustatė, kad laikinas leistinas mėnesinis suvartojamas kiekis (PTMI) yra 70 pg TEQ/kg kūno svorio. [31] Jungtinių Valstijų aplinkos apsaugos agentūra (EPA) nustatė 0,7 pg/kg kūno svorio geriamąją pamatinę dozę (RfD). per dieną TCDD [32] (žr. diskusiją apie [3] skirtumus). Pasak Aspeno instituto, 2011 m. „Bendra aplinkos riba daugelyje šalių yra 1000 ppt TEq dirvožemyje ir 100 ppt nuosėdose. Daugelyje pramoninių šalių dioksino koncentracija dirvožemyje yra mažesnė nei 12 ppt. JAV toksiškų medžiagų agentūra ir Ligų registras nustatė, kad esant didesniam nei 1 000 ppt TEq kiekiui dirvožemyje reikia įsikišti, įskaitant mokslinius tyrimus, priežiūrą, sveikatos tyrimus, bendruomenės ir gydytojų švietimą bei poveikio tyrimą. EPA svarsto galimybę sumažinti šias ribas iki 72 ppt TEq. Šis pakeitimas žymiai padidintų galimas užteršto dirvožemio, kurį reikia apdoroti, tūris“. [33] [34]

Dauguma informacijos apie į dioksinus panašių cheminių medžiagų toksiškumą remiasi tyrimais su gyvūnais, naudojant TCDD. [4] [8] [35] [36] Beveik visus organus veikia didelės TCDD dozės. Atliekant trumpalaikius toksiškumo tyrimus su gyvūnais, tipiškas poveikis yra anoreksija ir išsekimas, ir net po didžiulės dozės gyvūnai miršta tik po 1–6 savaičių po TCDD vartojimo. [36] Iš pažiūros panašios rūšys turi skirtingą jautrumą ūminiam poveikiui: mirtina dozė jūrų kiaulytei yra apie 1 μg/kg, o žiurkėnui – daugiau nei 1 000 μg/kg. Panašus skirtumas pastebimas net tarp dviejų skirtingų žiurkių padermių. [36] Skirtinguose organuose pastebimi įvairūs hiperplastiniai (peraugimai) arba atrofiniai (išsekę) atsakai, užkrūčio liaukos atrofija yra labai būdinga kelioms gyvūnų rūšims. TCDD taip pat veikia kelių hormonų pusiausvyrą. Kai kurioms rūšims, bet ne visoms, pastebėtas sunkus toksiškumas kepenims. [8] [36] Atsižvelgiant į mažas dioksinų dozes dabartinėje žmonių populiacijoje, manoma, kad tik dviejų tipų toksinis poveikis gali kelti pavojų žmonėms: poveikis vystymuisi ir vėžys. [3] [8]

Vystymosi poveikis Redaguoti

Gyvūnų vystymuisi poveikis pasireiškia labai mažomis dozėmis. Jie apima atvirą teratogeniškumą, pvz., Gomurio plyšį ir hidronefrozę. [37] Kai kurių organų vystymasis gali būti dar jautresnis: labai mažos dozės sutrikdo graužikų lytinių organų vystymąsi, [37] [38] [39] ir žiurkių dantų vystymąsi. [40] Pastaroji yra svarbi tuo, kad dantų deformacijos taip pat buvo pastebėtos po Seveso avarijos [41] ir galbūt po ilgo kūdikių maitinimo krūtimi aštuntajame ir devintajame dešimtmečiuose, kai dioksino koncentracija Europoje buvo maždaug dešimt kartų didesnė nei šiuo metu . [42]

Redaguoti vėžį

Vėžys gyvūnams gali būti sukeltas daugelyje vietų. Pakankamai didelėmis dozėmis TCDD sukėlė vėžį visiems tirtiems gyvūnams. Jautriausias yra žiurkių patelių kepenų vėžys, ir tai jau seniai yra rizikos vertinimo pagrindas. [43] Atrodo, kad TCDD reakcija į dozę sukeliant vėžį nėra tiesinė, [25] ir yra riba, žemiau kurios atrodo, kad ji nesukelia vėžio. TCDD nėra mutageninis ar genotoksiškas, kitaip tariant, jis negali sukelti vėžio, o vėžio rizika grindžiama kitų junginių sukelto vėžio skatinimu [16] arba netiesioginiu poveikiu, pvz., sutrikdančiomis organizmo gynybos mechanizmais, pvz. užkertant kelią pakitusių ląstelių apoptozei arba užprogramuotai mirčiai. [23] [7] Kancerogeniškumas yra susijęs su audinių pažeidimais, ir dabar jis dažnai vertinamas kaip antrinis dėl audinių pažeidimo. [16]

TCDD tam tikromis sąlygomis gali sustiprinti kitų junginių kancerogeninį poveikį. Pavyzdys yra benzo (a) pirenas, kuris metabolizuojamas dviem etapais - oksidacija ir konjugacija. Oksidacijos metu susidaro epoksidiniai kancerogenai, kurie greitai detoksikuojami konjugacijos būdu, tačiau kai kurios molekulės gali patekti į ląstelės branduolį ir prisijungti prie DNR, sukeldamos mutaciją, dėl kurios prasideda vėžys. Kai TCDD padidina oksidacinių fermentų aktyvumą labiau nei konjugacijos fermentai, epoksidiniai tarpiniai produktai gali padidėti, padidindami vėžio atsiradimo galimybę. Taigi naudingas detoksikuojančių fermentų aktyvinimas gali sukelti žalingą šalutinį poveikį. [44]

TCDD niekada nebuvo gaminamas komerciškai, išskyrus gryną cheminę medžiagą moksliniams tyrimams. Tačiau jis susidaro kaip šalutinis sintezės produktas gaminant tam tikrus chlorfenolius ar chlorfenoksi rūgšties herbicidus. [45] Jis taip pat gali susidaryti kartu su kitais polichlorintais dibenzodioksinais ir dibenzofuranais deginant angliavandenilius, kuriuose yra chloro, ypač jei yra ir tam tikrų metalinių katalizatorių, tokių kaip varis. [46] Paprastai gaminamas į dioksinus panašių junginių mišinys, [3] todėl nuodugnesnis traktatas yra susijęs su dioksinais ir į dioksinus panašiais junginiais.

Didžiausia produkcija susidaro deginant atliekas, gaminant metalus, deginant iškastinį kurą ir medieną. [47] Dioksinų gamybą paprastai galima sumažinti padidinus degimo temperatūrą. Bendra JAV PCCD/F emisija sumažėjo nuo maždaug. 14 kg TEq 1987 m. iki 1,4 kg TEq 2000 m. [48]

Buvo daug incidentų, kai žmonės buvo paveikti didelėmis TCDD dozėmis.


Genetinis Černobylio radiacijos poveikis

Atlikdami du svarbius tyrimus, mokslininkai naudojo pažangiausias genomines priemones, kad ištirtų galimą jonizuojančiosios spinduliuotės, žinomos kancerogeninės medžiagos, poveikį sveikatai po 1986 m. Avarijos Černobylio atominėje elektrinėje Šiaurės Ukrainoje. Vieno tyrimo metu nebuvo rasta jokių įrodymų, kad radiacijos poveikis tėvams sukėlė naujų genetinių pokyčių, perduotų iš tėvų vaikui. Antrajame tyrime buvo užfiksuoti genetiniai navikų pokyčiai žmonių, kuriems išsivystė skydliaukės vėžys po to, kai vaikystėje ar vaisiui buvo paveikta nelaimingo atsitikimo spinduliuotės.

Išvados, paskelbtos apie 35 -ąsias nelaimės metines, yra iš tarptautinių tyrėjų komandų, kurioms vadovauja Nacionalinio vėžio instituto (NCI), priklausančio Nacionaliniams sveikatos institutams, tyrėjai. Tyrimai buvo paskelbti internete m Mokslas balandžio 22 d.

„Moksliniai klausimai apie radiacijos poveikį žmonių sveikatai buvo tiriami nuo atominių bombardavimų Hirošimoje ir Nagasakyje, o juos vėl iškėlė Černobylis ir branduolinė avarija, įvykusi po cunamio Fukušimoje, Japonijoje“, - sakė Stephenas J. Chanockas. MD, NCI vėžio epidemiologijos ir genetikos skyriaus (DCEG) direktorius. "Pastaraisiais metais pažanga DNR sekos nustatymo technologijoje leido mums pradėti spręsti kai kuriuos svarbius klausimus, iš dalies atliekant išsamias genomo analizes, atliktas gerai suplanuotuose epidemiologiniuose tyrimuose."

Černobylio avarijos metu milijonai aplinkinio regiono žmonių pateko į radioaktyvius teršalus. Tyrimai suteikė daug šiandieninių žinių apie vėžį, kurį sukelia radiacijos poveikis dėl atominių elektrinių avarijų. Naujasis tyrimas grindžiamas šiuo pagrindu, naudojant naujos kartos DNR sekos nustatymo ir kitus genomo apibūdinimo įrankius, skirtus analizuoti nuo nelaimės nukentėjusių Ukrainos žmonių biopavyzdžius.

Pirmajame tyrime buvo tiriamas ilgalaikis klausimas, ar radiacijos poveikis sukelia genetinius pokyčius, kurie gali būti perduoti iš tėvų palikuonims, kaip buvo pasiūlyta kai kuriuose tyrimuose su gyvūnais. Norėdami atsakyti į šį klausimą, daktaras Chanockas ir jo kolegos išanalizavo visus 130 žmonių, gimusių 1987–2002 m., Ir jų 105 motinos ir tėvo porų genomus.

Vienas ar abu tėvai buvo darbuotojai, kurie padėjo apsivalyti nuo nelaimės arba buvo evakuoti, nes gyveno netoli nelaimės vietos. Kiekvienas iš tėvų buvo įvertintas dėl užsitęsusio jonizuojančiosios spinduliuotės poveikio, kuris galėjo atsirasti vartojant užkrėstą pieną (ty karvių pieną, kuris ganėsi ganyklose, kurios buvo užterštos radioaktyviais krituliais). Motinos ir tėvai patyrė įvairių radiacijos dozių.

Mokslininkai išanalizavo suaugusių vaikų genomus, kad padidėtų tam tikras paveldėtų genetinių pokyčių tipas, vadinamas de novo mutacijomis. De novo mutacijos yra genetiniai pokyčiai, kurie atsitiktinai atsiranda žmogaus lytinėse ląstelėse (spermoje ir kiaušiniuose) ir gali būti perduodami jų palikuonims, tačiau jų nepastebi tėvai.

Tyrimo tėvai patyrė radiacijos apšvitos diapazoną, iš viso genomo sekos nustatymo duomenų nebuvo jokių įrodymų, kad jų vaikai, gimę nuo 46 savaičių iki 15 metų po avarijos, padidino de novo mutacijų skaičių ar tipus. . Šių vaikų de novo mutacijų skaičius buvo labai panašus į bendrosios populiacijos, turinčios panašias charakteristikas, skaičių. Dėl to išvados rodo, kad avarijos jonizuojančiosios spinduliuotės poveikis vėlesnės kartos sveikatai turėjo minimalų poveikį, jei toks buvo.

„Manome, kad šie rezultatai yra labai įtikinami žmonėms, gyvenusiems Fukušimoje 2011 m. avarijos metu“, – sakė daktaras Chanockas. „Žinoma, kad radiacijos dozės Japonijoje buvo mažesnės nei užfiksuotos Černobylyje.

Antrajame tyrime mokslininkai naudojo naujos kartos sekos nustatymą, kad apibūdintų genetinius skydliaukės vėžio pokyčius, kurie išsivystė 359 žmonėms, kurie vaikystėje arba gimdoje buvo paveikti radioaktyviojo jodo (I-131) jonizuojančiosios spinduliuotės, kurią išsiskyrė Černobylio atominė avarija, ir 81 m. neeksponuotų asmenų, gimusių praėjus daugiau nei devyniems mėnesiams po avarijos. Padidėjusi skydliaukės vėžio rizika buvo vienas iš svarbiausių neigiamų padarinių sveikatai, pastebėtų po avarijos.

Jonizuojančiosios spinduliuotės energija nutraukia DNR cheminius ryšius, todėl atsiranda įvairių rūšių pažeidimų. Naujajame tyrime pabrėžiama tam tikros rūšies DNR pažeidimo, apimančio abiejų skydliaukės navikų DNR grandinių pertraukas, svarba. Jaunesniame amžiuje veikiantiems vaikams ryšys tarp DNR dvigubų grandinių pertraukų ir radiacijos poveikio buvo stipresnis.

Be to, tyrėjai nustatė kandidatus į vėžio „vairuotojus“ kiekviename navike - pagrindinius genus, kuriuose pokyčiai leido vėžiui augti ir išgyventi. Jie nustatė vairuotojus daugiau nei 95% navikų. Beveik visi pakeitimai apėmė genus tame pačiame signalizacijos kelyje, vadinamame mitogeno aktyvuota baltymų kinazės (MAPK) keliu, įskaitant genus BRAF, RAS ir RET.

Paveiktų genų rinkinys yra panašus į tai, apie ką buvo pranešta ankstesniuose skydliaukės vėžio tyrimuose. Tačiau mokslininkai pastebėjo genų mutacijų tipų pasiskirstymo pasikeitimą. Konkrečiai kalbant, Černobylio tyrime skydliaukės vėžys, pasireiškęs žmonėms, vaikystėje patyrusiems didesnes spinduliuotės dozes, buvo labiau tikėtinas dėl genų susiliejimo (kai abi DNR grandinės nutrūksta, o tada vėl sujungiamos netinkamos dalys), o neeksponuoti žmonės arba tie, kurie buvo veikiami mažo spinduliuotės lygio, dažniau atsirado dėl taškinių mutacijų (vienos bazinės poros pokyčiai pagrindinėje geno dalyje).

Rezultatai rodo, kad DNR dvigubos grandinės pertraukos gali būti ankstyvas genetinis pokytis po radiacijos poveikio aplinkoje, kuris vėliau leidžia augti skydliaukės vėžiui. Jų išvados yra pagrindas tolesniems radiacijos sukeltų vėžio tyrimams, ypač tiems, kurie susiję su rizikos skirtumais priklausomai nuo dozės ir amžiaus, pridūrė mokslininkai.

„Įdomus šio tyrimo aspektas buvo galimybė susieti naviko genomines charakteristikas su informacija apie radiacijos dozę - rizikos veiksnį, galimai sukėlusį vėžį“, - sakė Lindsay M. Morton, daktarė, vyr. DCEG radiacinės epidemiologijos skyrius, kuris vadovavo tyrimui.

„Vėžio genomo atlasas nustatė standartą, kaip visapusiškai profiliuoti naviko charakteristikas“, – tęsė dr. Mortonas. "Mes išplėtėme šį požiūrį, kad užbaigtume pirmąjį didelį genominio kraštovaizdžio tyrimą, kuriame galimai kancerogeninė ekspozicija buvo gerai apibūdinta, ir tai leido mums ištirti ryšį tarp specifinių naviko savybių ir radiacijos dozės."

Ji pažymėjo, kad tyrimas buvo įmanomas sukūrus Černobylio audinių banką maždaug prieš du dešimtmečius – gerokai anksčiau, nei buvo sukurta technologija, leidžianti atlikti tokius genominius ir molekulinius tyrimus, kurie yra įprasti šiandien.

„Šie tyrimai yra pirmas kartas, kai mūsų grupė atliko molekulinius tyrimus, naudodama bioskopinius mėginius, kuriuos surinko mūsų kolegos Ukrainoje“, – sakė dr. "Audinių banką sukūrė mokslininkai vizionieriai, kad surinktų auglių mėginius iš labai užterštų regionų gyventojų, kuriems išsivystė skydliaukės vėžys. Šie mokslininkai pripažino, kad ateityje bus padaryta didelė technologijų pažanga, o mokslininkų bendruomenė dabar naudojasi jų numatymu. . "