Informacija

15: Genai ir baltymai - biologija

15: Genai ir baltymai - biologija


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

15: Genai ir baltymai

15: Genai ir baltymai - biologija

  • Jūs esate čia:  
  • Namai
  • Andover biologijos katedros vadovėliai
  • „Openstax“ biologija AP kursams („Bio58x“ sekos vadovėlis)
  • Bio581
  • 15 skyrius Genai ir baltymai

Šis tekstas parengtas remiantis „Openstax Biology for AP Courses“, vyresniųjų bendradarbių autorių Julianne Zedalis, „The Bishop's School“, La Jolla, CA, John Eggebrecht, Kornelio universiteto bendraautoriais Yael Avissar, Rhode Island College, Jung Choi, Džordžijos technologijos institutu, Jean DeSaix , Šiaurės Karolinos universitetas Chapel Hill, Vladimiras Jurukovskis, Safolko grafystės bendruomenės koledžas, Connie Rye, Rytų Misisipės bendruomenės koledžas, Robertas Wise'as, Viskonsino universitetas, Oškošas

Šis darbas yra licencijuotas pagal „Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 Unported License“ be jokių papildomų apribojimų


Įvadas

Genai, kurie yra pernešami (a) chromosomose, yra linijiškai organizuotos instrukcijos, kaip gaminti RNR ir baltymų molekules, kurios yra būtinos visiems gyvenimo procesams. (B) interleukino-2 baltymas ir (c) alfa-2u-globulino baltymas yra tik du skirtingų molekulinių struktūrų, kurias koduoja genai, pavyzdžiai. (kreditas „chromosoma: Nacionalinis žmogaus genomo tyrimų instituto kreditas„ interleukinas-2 “: Ramin Herati/Sukurtas iš PBP 1M47 ir suteiktas„ Pymol “kreditu„ alfa-2u-globulinas “: Darrenas Loganas/pateiktas naudojant AISMIG)

Nuo 1900 m., Kai Mendelio kūryba buvo atrasta iš naujo, geno apibrėžimas iš abstraktaus paveldimumo vieneto tapo apčiuopiama molekuline esybe, galinčia replikuotis, išraiška ir mutacija (pav.). Genai susideda iš DNR ir yra linijiškai išdėstyti chromosomose. Genai nurodo aminorūgščių sekas, kurios yra baltymų statybiniai blokai. Savo ruožtu baltymai yra atsakingi už beveik visų ląstelės funkcijų organizavimą. Ir genai, ir baltymai, kuriuos jie koduoja, yra absoliučiai būtini mūsų pažįstamam gyvenimui.


Viso genomo identifikavimas YABBY Orchidaceae genai ir jų išraiškos modeliai Phalaenopsis Orchidėja

Augalas YABBY transkripcijos faktoriai yra pagrindiniai šoninių organų sluoksnio vystymosi reguliatoriai. Orchidėja yra viena didžiausių angiospermų šeimų ir žinoma dėl savo unikalios gėlių morfologijos, reprodukcinės biologijos ir įvairiapusio gyvenimo būdo. Tačiau nieko nežinoma apie vaidmenį YABBY orchidėjų genų, nors biologai niekada neprarado savo susižavėjimo orchidėjomis. Šiame tyrime iš viso 54 YABBY genai, įskaitant 15 genų CRC/DL, aštuoni INO, 17 YAB2 ir 14 FIL klade, buvo identifikuoti iš aštuonių orchidėjų rūšių. Sekų analizė parodė, kad visos baltymų sekos, kurias koduoja šie YABBY genai, turi labai konservuotą C2C2 cinko piršto domeną ir YABBY domeną (spiralės kilpos-spiralės motyvas). Genų struktūros analizė parodė, kad egzonų skaičius yra labai konservuotas tose pačiose klasėse. YAB2 klade esantys genai turi šešis egzonus, o CRC/DL, INO ir FIL genai turi šešis ar septynis egzonus. Filogenetinė analizė parodė visas 54 orchidėjas YABBY genus galima suskirstyti į keturias pagrindines grupes, įskaitant CRC/DL, INO, FIL ir YAB2. Daugelis orchidėjų rūšių CRC/DL, FIL ir YAB2 kladuose išlaiko daugiau nei vieną narį, o tai reiškia funkcinį šių genų diferenciaciją, kurią palaiko sekų įvairinimas ir diferencinė išraiška. Išraiškos analizė PhalaenopsisYABBY genai atskleidė, kad CRC/DL klado nariai turi koncentruotą išraišką ankstyvoje gėlių vystymosi stadijoje ir gynostemium, susiliejusius vyrų ir moterų reprodukcinius organus. Išraiška PeINO atitinka biologinį vaidmenį, kurį jis atliko kiaušialąstės vientisumo morfogenezėje. FIL klade esančių narių nuorašus galima akivaizdžiai aptikti ankstyvoje gėlių vystymosi stadijoje. Trijų genų išraiška, PeYAB2,PeYAB3, ir PeYAB4, YAB2 klade gali būti atskleista tiek vegetatyviniuose, tiek reprodukciniuose audiniuose, ir PeYAB4 buvo perrašytas palyginti aukštesniu lygiu nei PeYAB2 ir PeYAB3. Kartu ši išsami analizė suteikia pagrindinę informaciją, leidžiančią suprasti įrenginio funkciją YABBY genas Orchidaceae.

Raktiniai žodžiai: Orchidaceae Phalaenopsis equestris YABBY genų ekspresijos modelis genomo mastu.

Interesų konflikto pareiškimas

Autoriai pareiškia, kad neturi interesų konfliktų.

Skaičiai

Morfologija Phalaenopsis afroditė subsp.…

Morfologija Phalaenopsis afroditė subsp. formosana. ( A ) Visiškai žydinčios gėlės su…

Konservuoti orchidėjų ir…

Konservuoti orchidėjų ir ryžių YABBY baltymų sekų domenai. ( A ) Seka ...

Filogenetinis YABBY baltymų medis ...

YABBY baltymų filogenetinis medis iš Amborella trichopoda , Cabomba caroliniana , Nymphaea…

CRC/DL filogenetinis medis…

Filogenetinis CRC/DL baltymo medis iš angiospermų. Filogenetinis medis buvo…

Filogenetinis INO medis…

INO baltymo iš gaubtasėklių filogenetinis medis. Filogenetinis medis buvo…

YAB2 filogenetinis medis ...

Filogenetinis YAB2 baltymo medis iš angiospermų. Filogenetinis medis buvo…

Filogenetinis FIL medis ...

Filogenetinis FIL baltymo medis iš angiospermų. Filogenetinis medis buvo…

Išraiškos modeliai PeYABBY -susijęs…

Išraiškos modeliai PeYABBY -susiję genai P. afroditė subsp. formosana . (…


Rezultatai/diskusija

Sukūrėme naują genų prioritetų nustatymo funkciją, kuri integruoja baltymų ir baltymų sąveikos (PPI) informaciją su ligos panašumo metrika, kad įvertintume baltymų ir dominančios ligos ryšį. Balų skaičiavimas sukurtas taip, kad PPI tinkle būtų sklandus, o tai reiškia, kad gretimiems mazgams priskiriamos panašios vertės, ir išnaudoti išankstinę informaciją apie baltymų dalyvavimą tose pačiose ar panašiose ligose. Kaip išsamiau aprašyta skyriuje „Metodai“, įvertinimas atliekamas imituojant kartotinį procesą, kai baltymai, apie kuriuos yra išankstinės informacijos, siurbia srautą į savo tinklo kaimynus. Be to, kiekvienas baltymas perduoda ankstesnėje iteracijoje gautą srautą savo kaimynams. Galutinį kiekvieno baltymo balą lemia jo srautas, kuris garantuotai susilies.

Palyginimas su kitais metodais

Norėdami atlikti išsamų mūsų požiūrio į esamus tuos pačius įvesties duomenis palyginimą, iš naujo įgyvendinome du naujausius pasaulinius metodus, kaip anksčiau nustatyti genų prioritetai: atsitiktinio ėjimo metodas [8] ir „Cipher“ algoritmas [9]. Mes negalėjome iš naujo įgyvendinti Lage ir kt. [7], nes jame yra daug parametrų, kuriuos reikėjo grąžinti, kad atitiktų mūsų duomenis, o šio metodo kodas nebuvo lengvai prieinamas.

Norėdami įvertinti skirtingų metodų veiksmingumą, naudojome kryžminio patvirtinimo procedūrą. Kiekviename kryžminio patvirtinimo tyrime iš duomenų pašalinome vieną ligos ir baltymo asociaciją, o kiekvienas algoritmas buvo įvertintas pagal jo sėkmę atkuriant paslėptą asociaciją, ty pagal rangą, kurį jis priskyrė baltymui, kai buvo užklausta liga, su kuria ji susijusi su (daugiau informacijos apie kryžminio patvirtinimo procesą žr. Metodai). Norėdami imituoti atvejus, kai pirmenybė teikiama baltymams, kuriuos koduoja genai ryšių intervalo viduje, mes sekėme [8] ir dirbtinai sukonstruoti kiekvienam baltymui, susijusiam su liga, 100 dydžio intervalas aplink jį. Keisdami rango slenkstį, mes įvertinome algoritmo našumą pagal bendrą tikslumą ir atšaukimą. Tikslumas yra tikrųjų genų ir ligų asociacijų dalis, kuri atitinkamame kryžminio patvirtinimo procedūros tyrime užėmė aukščiausią vietą. Prisiminti yra bandymų dalis, kai paslėpta asociacija buvo atkurta kaip viena iš geriausiai įvertintų.

Mes išbandėme savo metodą visoms 1 369 ligoms, turinčioms žinomą priežastinį geną OMIM duomenų bazėje. Įvairių metodų taikymo rezultatai pavaizduoti 2 paveiksle. Mūsų algoritmas pasiekė geriausią našumą, 34% atvejų įvertindamas teisingą geną kaip aukščiausią balą. Atsitiktinio ėjimo ir šifravimo metodai pasiekė prastesnių rezultatų – atitinkamai 28,8% ir 24,7% sėkmės rodikliai. Ši tendencija išliko atliekant 2, 5 ir 10 kartų kryžminį patvirtinimą (priedas S1 pav.).

„PRINCE“, „Random Walk“ ir „CIPHER“ rezultatų palyginimas atliekant kryžminio patvirtinimo testą be vieno, atliekant 1 369 ligas, turinčias žinomą priežastinį geną. Paveikslėlyje parodytas prisiminimas, palyginti su tikslumu, kai atsižvelgiama į svarbiausius baltymus pagal įvairias reikšmes.

Įdomu tai, kad nors mūsų balas tiesiogiai nenurodo sėkmingo prognozavimo tikimybės, kryžminio patvirtinimo nustatyme pastebėjome reikšmingą skirtumą tarp 1 geriausių teisingų prognozių ir 1 aukščiausio neteisingo prognozavimo balų pasiskirstymo (žr. S2 pav.). . Būtent maždaug iš mūsų teisingų geriausių prognozių buvo įvertintas didesnis balas nei , o maždaug iš mūsų neteisingų geriausių prognozių buvo įvertintas mažesnis nei ta vertė. 1 geriausiu atveju, jei atmetamos visos prognozės, kurių balas mažesnis nei, PRINCE tikslumas padidinamas iki , o atšaukimas sumažėja iki .

Norėdami dar labiau patvirtinti numatytas asociacijas, surinkome neseniai paskelbtas genų ligų asociacijas, kurios nebuvo mūsų pradinio duomenų rinkinio dalis. Gavome 51 naują asociaciją 47 ligoms su anksčiau žinomais priežastiniais genais ir 10 naujų asociacijų ligoms, kurių priežastinis genas nebuvo žinomas pradinio duomenų rinkimo metu. Pirmajame asociacijų rinkinyje PRINCE vieną iš naujai susietų genų įvertino kaip aukščiausią balą iš 20 iš 47 ligų ( ). Šiame rinkinyje PRINCE žymiai lenkia CIPHER ir yra palankesnis palyginus su atsitiktiniu ėjimu (S3 pav.), todėl užtikrina didesnį tikslumą ir atšaukimą. Antrajame asociacijos rinkinyje PRINCE naujai susietą geną įvertino kaip didžiausią balą, kuris yra vienas iš dviejų iš dešimties ligų, o tikrąjį priežastinį geną keturiais papildomais atvejais įvertino aukščiau arba lygu kitiems metodams, taip suteikdamas geriausią vidutinį reitingą ( S1 lentelė).

Pateikiami nauji prostatos vėžio, Alzheimerio ir diabeto priežastiniai genai

Patvirtinę savo metodą, vykdėme savo algoritmą konkrečioms daugiafaktorinėms ligoms, susietoms su keliais genominiais regionais. Kaip tris atvejo tyrimus pasirinkome prostatos vėžį (MIM: 176807), Alzheimerio ligą (MIM: 104300) ir 2 tipo diabetą (MIM: 125853). Mes įvertinome genus kandidatus tiek per visą PPI tinklą, tiek pagal genominius intervalus, į kuriuos buvo susietas fenotipas, tačiau priežastinio geno nenustatyta, ir išanalizavome mūsų 10 geriausių prognozių kiekvienu atveju (tiekimo lentelė S2).

Ieškodami internetinių duomenų bazių [14] - [16] ir mokslinių publikacijų patikrinome, ar mūsų numatomi genai jau buvo susiję su jų užklausos liga. Visais trimis bandymų atvejais jau buvo žinoma, kad dauguma geriausių kandidatų genų visame tinkle yra susiję su liga. Tai dažnai apimdavo atitinkamos ligos šeimos „įprastus įtariamuosius“. Pavyzdžiui, įtrauktos populiariausios prostatos vėžio prognozės BRCA1, TP53 ir NBN, kurie yra naviko slopikliai, susiję su kelių rūšių vėžiu. Daugiau nei pusė geriausių kandidatų iš susijusių intervalų jau buvo susiję su atitinkamomis ligomis. Mūsų reitingas suteikia tolesnę paramą jų dalyvavimui tirtose ligose. Be to, PRINCE pateikia kelis geriausius balus surinkusius kandidatus, kurie anksčiau nebuvo susiję su šiomis ligomis, todėl yra perspektyvūs kandidatai tolesniems tyrimams.

Peržengdami aukščiau minėtus tris bandymo atvejus, mes pritaikėme savo algoritmą visiems 916 OMIM sutrikimams su atitinkamu intervalu ir dėl kurių nėra žinomas priežastinis genas. Visas rezultatų rinkinys pateikiamas papildomoje medžiagoje (tiekimo duomenų rinkiniai S1).

Baltymų kompleksų susiejimas su liga

Dažnai, kaip minėta, mutacijos keliuose baltymuose, kurie sudaro baltymų kompleksą arba kelią, gali sukelti tą pačią ligą. Taigi mes siekėme išnaudoti prioritetų nustatymo funkciją, kurią sukūrėme sudėtingai išvados užduočiai. Šiuo tikslu, pradedant nuo baltymų, kurių prioritetų nustatymo balas viršija slenkstį, rinkinio, mes ieškome tankiai sujungtų pogrupių, kurie gali sudaryti baltymų kompleksą. Ieškoti padeda tikimybe pagrįstas baltymų kompleksų įvertinimas, atsižvelgiant į PPI sąveikos patikimumą ir tinklo baltymų laipsnius (metodai). Kaip rodome Suppl. S4 ir S5 paveiksluose šis balas gerai koreliuoja su nustatytų kompleksų nuoseklumu (žr. toliau). Taikydami šią schemą OMIM ligoms, mes numatėme 566 kompleksus ligoms, kurių priežastinis genas yra žinomas, ir 137 kompleksus ligoms, kurioms žinomas tik susijęs genomo intervalas.

Norėdami patikrinti nustatytų kompleksų biologinį patikimumą, įvertinome jų nuoseklumą, atsižvelgiant į keletą jų narių baltymų požymių (metodai). Šios priemonės kiekybiškai įvertina, kokiu mastu komplekso baltymai turi tą pačią funkcinę anotaciją, turi panašius ekspresijos modelius įvairiomis sąlygomis ir turi panašius filogenetinius profilius. Pirmiausia palyginome šias priemones su apskaičiuotomis: i) rankiniu būdu pažymėtų baltymų kompleksų rinkiniu, gautu iš genų ontologijos (GO) anotacijos [17]; ii) baltymų grupių, kurios nebūtinai yra susijusios su liga, rinkiniu , gautas taikant MCL algoritmą [18] PPI tinklui ir (iii) numatomų su liga susijusių kompleksų rinkinį (Lage ir kt. [7]) (metodai).

Kad būtų galima sąžiningai palyginti mūsų ir Lage ir kt. Rezultatus, mes sutelkėme dėmesį į nustatytų kompleksų pogrupį, kurio dydis yra toks pat, kaip ir Lage ir kt. (80 žinomo priežastinio geno atveju ir 59 žinomo lokuso metodų atveju). Poaibis buvo sudarytas apskaičiuojant kiekvieno komplekso tikimybės balą ir pasirenkant aukščiausio rango kompleksus.

Mes nustatėme, kad kompleksai, kurie buvo prognozuojami naudojant mūsų sklidimo metodą, parodė didesnę darną nei Lage ir kt. daugumos priemonių atžvilgiu (išskyrus apsaugos nuoseklumą žinomos vietos atveju). Pažymėtina, kad tiek mūsų, tiek Lage ir kt. pranoko MCL sukurtą PPI kolekciją, parodydama ligos asociacijos duomenų svarbą baltymų komplekso išvadų procese. Be to, mūsų rezultatai buvo palyginami su rankiniu būdu kuruojamu rinkiniu ir kai kuriais atvejais geresni nei, tai dar kartą liudija apie aukštą jos kokybę. Šie rezultatai apibendrinti 1 lentelėje.


Diskusija

IPF ir LOPL yra lėtinių plaučių ligų rūšis, laikoma didelės COVID-19 infekcijos rizikos veiksniu. Jei pažeidžiamas žmonių plaučių audinys, plaučių funkcionalumas susilpnėja. Dažniausi šių dviejų ligų simptomai yra dusulys, kosulys ir krūtinės skausmas arba spaudimas, kai išsiskiria skrepliai [42]. Žmonėms, sergantiems lėtinėmis plaučių ligomis, yra didelė tikimybė užsikrėsti SARS-CoV-2. Šiame tyrime sukurtas tinklu pagrįstas metodas, skirtas ištirti genų ekspresijos modelius iš trijų IPF, LOPL ir COVID-19 pacientų RNR seq duomenų rinkinių ir nustatyti molekulinius taikinius, kurie gali padėti kaip galimi COVID-19 biologiniai žymenys. Ji taip pat galėtų suteikti svarbios informacijos apie jų poveikį atsirandančioms specifinėms ligoms ar būklėms. Išraiškos profiliavimas naudojant didelio našumo sekos duomenų rinkinius naudojamas biomedicinos ir sistemos biologijos tyrimuose ir tapo svarbiu šaltiniu nustatant įvairių ligų biomarkerių kandidatus [43]. Pastaruoju metu naujos kartos sekos nustatymo koncepcija RNA-Seq palengvina galimybę pažvelgti į genų suliejimą, mutacijas/SNP po transkripcijos modifikacijas ir genų ekspresijos skirtumus skirtinguose rinkiniuose ar gydymuose [44]. Čia IPF, LOPL ir SARS-CoV-2 transkriptomikos analizė atskleidė, kad bendri 65 DEG rodo panašius trijų ligų išraiškos modelius. Nustatyti 65 bendri DEG buvo įvertinti genų ontologijos (GO) kelio analizės funkcijomis, pagrįstomis P-vertės, leidžiančios suprasti biologinę svarbą IPF, LOPL ir COVID-19 patogenezėje.

GO yra genų reguliavimo kontekstas, pagrįstas bendru teoriniu modeliu, palengvinančiu genus ir jų vidinius santykius. Evoliucija palaipsniui vyko įgyjant biologinių žinių apie genų funkcijas ir jų reguliavimą skirtingose ​​ontologinėse kategorijose [45]. Iš „Enrichr“ buvo atliktos trijų tipų GO analizės, tokios kaip biologinis procesas (molekulinė veikla), ląstelių komponentas (genas reguliuoja funkciją) ir molekulinė funkcija (molekulinio lygio veikla), naudojant GO duomenų bazę kaip komentarų šaltinį ontologiniuose procesuose. [46]. Kalbant apie biologinį procesą, tarp geriausių GO terminų yra gama interferono (7 genai) ir citokinų sukeltas signalizacijos kelias (15 genų). Gama interferonas (IFN-γ) yra citokinas, vaidinantis svarbų vaidmenį imuniniame atsake [47]. IFN-γ signalizacija daugiausia susijusi su uždegimu ir ląstelių sukeltu imuniniu atsaku [48]. Tai taip pat rodo priešnavikinį citokiną, kuris yra atsakingas už žmogaus naviko ląstelių imuninę priežiūrą [48]. Keli tyrimai atskleidžia tvirtą ryšį tarp gama interferono ir SARS-CoV viruso, kai gama interferonas slopina su SARS susijusio koronaviruso dauginimąsi [45, 46]. Molekulinės funkcijos eksperimente metalopeptidazė (penki genai) ir metaloendopeptidazės aktyvumas (keturi genai) yra du pagrindiniai GO keliai. Metalopeptidazės aktyvumas (MMP grupės genai) veikia kvėpavimo sutrikimus, įskaitant ARDS, ūminį plaučių pažeidimą, plaučių vėžį ir plaučių fibrozę. Metaloproteinazės, kaip biomarkerio, reikšmė COVID-19 užsikrėtusiems plaučių pacientams buvo ištirta [49, 50]. Remiantis ląstelių komponentu, geriausi GO terminai yra neatskiriami endoplazminio tinklelio membranos (šešių genų) ir MHC baltymų komplekso (penki genai) luminalinės pusės komponentai. SARS-CoV atveju membranos baltymas, smaigalinis glikoproteinas ir apvalkalo baltymas gaminami ribosomoje ir implantuojami į endoplazminio tinklo membraną replikacijos SARS-CoV-2 metu.

Kelio analizė yra geriausias būdas atspindėti organizmo reakcijas#vidiniais pokyčiais. Nustatytas 65 įprastų DEG KEGG kelias, siekiant rasti panašų kelią IPF, LOPL ir COVID-19. Į 10 geriausių KEGG žmogaus kelią įeina transplantato ir šeimininko liga (GVHD), alotransplantacijos atmetimas, I tipo cukrinis diabetas, autoimuninė skydliaukės liga, virusinis miokarditas, žarnyno imuninis tinklas IgA gamybai, ląstelių sukibimo molekulės, žmogaus T ląstelių leukemijos viruso 1 infekcija ir antigenų apdorojimas bei pateikimas. Čia GVHD yra dažna komplikacija, kurią sukelia nereguliuojami uždegiminiai citokinai ir citotoksiniai T ląstelių efektoriai [51]. Neseniai COVID-19 diagnozuoti plaučių pažeidimo pacientai gamina didžiulį kiekį uždegimą skatinančių citokinų [52].

Naudojant DEG genus, PPI tinklas buvo sukurtas siekiant išsamiai suprasti biologines baltymų savybes ir numatyti vaistų tikslus. Čia mes nustatėme koncentratoriaus baltymus, pagrįstus topologine metrika (ty laipsniu), kurie gali būti pagrindiniai vaistų taikiniai arba biomarkeriai COVID-19 ir yra susiję su įvairiais patologiniais ir biologiniais mechanizmais. Viršutiniai stebulės baltymai rodo skirtingas ligas, daugumą IPF, LOPL ir COVID-19 rizikos veiksnių. Iš viso nustatyta 10 stebulės baltymų (NOTCH4, FLNC, IHH, FOSL1, CXCR4, PSMB8, DAXX, RASD2, EPN3, DIRAS1, BATF, GDF5, RGS4, CD28), susijusių su šiomis ligomis. Čia stebulės baltymų topologinės metrikos riba (parametras) buvo 15 (laipsniai). Baltymų NOTCH signalizacija rodo gyvybiškai svarbų vaidmenį įvairių organų, įskaitant plaučius, augimui ir homeostazei [53]. NOTCH4 signalizacijos reguliavimas sukelia sudėtingus kvėpavimo takų epitelio pokyčius, kurie galiausiai prisideda prie kvėpavimo takų ligų, tokių kaip IPF ir LOPL [54]. LOPL, paprastai sukelta rūkymo, yra reikšmingai susijusi su NOTCH4 keliu, atsakingu už funkcines mutacijas [55]. Šis genas taip pat gali būti susijęs su COVID-19 infekcijomis. NOTCH4 yra vienas iš galimų įvairių vėžio gydymo taikinių. Vėžio ląstelėse NOTCH4 slopinimas sumažino invaziškumą ir proliferaciją, o NOTCH4 per didelė ekspresija sustiprino invaziškumą ir proliferaciją. NOTCH4 gali sumažinti naviko tūrį sukeliančių gyvūnų ksenografų naviko tūrį. Vėžio ląstelės rodo didesnį NOTCH4 branduolinio perkėlimo dažnį nei kitos ląstelės. Kitas stebulės baltymas CXCR4 yra reikšmingas stebulės genas, susijęs su LOPL didelės rizikos COVID-19 grupe, o tai rodo citokinų signalizacijos svarbą kaip vieną iš LOPL sergančių pacientų, sergančių COVID-19, patogenezę. Diabetu ir LOPL sergantiems pacientams, kurių priešuždegiminė imuninė stadija yra padidėjusi, išsivysto COVID-19 citokinų audra [56]. Be to, LOPL išreiškė genus PSMB8 ATII ląstelėse, susietose su antigenų apdorojimu [57]. Naujausi tyrimai rodo trijų ligų-IPF, LOPL ir COVID-19-ryšį per PSMB8 geną [58]. Tame et ਊl. [59], tyrimai rodo, kad kvėpavimo takų epitelio PTCH1 baltymas su išskiriamais IHH ligandais yra reguliuojamas LOPL epitelyje.

Be to, IHH yra pirminis receptorius ir, išreikštas vystymosi signalizacijos keliu, IPF yra reguliuojamas [60]. Molekulinio kelio analizė rodo, kad tiek IL6, tiek FOSL1 yra reguliuojami genai LOPL sergantiems pacientams, o išvados atskleidžia, kad COVID-19 yra panašus į ūminį LOPL būdą, kurį sukelia SARS-CoV-2 infekcija [61]. Tyrimas atskleidė, kad DAXX yra tiesiogiai susijęs su HDAC2 ir nustatė ryšį su LOPL pacientų, kurių klinikinė stadija vis didėja, plaučių audinyje [62, 63]. Be to, Fas ekspresija buvo padidinta IPF pacientų alveolių epitelio ląstelėse, kur Fas aktyvuoja JNK kelią per adapterio baltymą DAXX. DAXX yra susijęs su IPF ir LOPL, todėl šis genas gali būti susietas su COVID-19 ir gali atskleisti esminę informaciją apie narkotikų taikinius. E Fuerstas et ਊl. [64] nustatė RGS4 kvėpavimo takų lygiųjų raumenų ląsteles sergant IPF liga. DIRAS1 yra baltymus koduojantis genas, o DIRAS1 buvo pastebėtas sergant LOPL [65, 66]. Pacientams, sergantiems LOPL, buvo nustatyti autofaginiai defektai, o ikiklinikiniai įrodymai rodo autofagijos aktyvinimo pranašumą IPF, cistinės fibrozės ir PAH modelyje [67, 68]. Christa Gaskill etਊl. [68] nustatė RASD2 vaidmenį sergant IPF ir LOPL liga. Taigi RASD2 genas gali būti vienas iš tikslinių genų COVID 19 infekcijoms. FLNC genas atitinka plaučių patologijas ir gyvybiškai svarbius ligos sunkumo biologinius žymenis IPF [69, 70]. Todėl nustatyti centrai ir#x02013genai gali būti laikomi potencialiais biologiniais žymenimis arba, jei patvirtinama biologinė COVID-19 įžvalga, kaip naujas vaistų tikslas.

Taip pat analizuojame TF–geno ir miRNR sąveiką, kad surastume įprastų DEG transkripcijos ir potranskripcijos reguliatorius. TF tvarko transkripcijos santykį, o miRNR vaidina pagrindinį vaidmenį genų reguliavime ir RNR nutildime po transkripcijos. TF ir miRNR yra reikšmingi norint suprasti ligos vystymąsi. Tokiu būdu mūsų analizė atskleidė ryšius tarp bendrų DEG, TF ir miRNR. Nustatyti TF, tokie kaip FOSL1, DAXX, HSPB6, CFB, FLNC, VARS2, TMEM238, PSMB8, EPN3 ir DNAAF1, yra susiję su skirtingų tipų kvėpavimo takų ligomis. Be to, kai kurios miRNR yra susijusios su plaučių vėžiu (pvz., MiR-146a-5p, hsa-mir-34a-5p, hsa-mir-873-5p, hsa-miR-195-5p, hsa-mir-335-5p) [ 71�], imuniteto sutrikimas (pvz., hsa-mir-124-3p, hsa-miR-155-5p) [76, 77] ir įvairus lėtinis vėžys (pvz., hsa-mir-1-3p, hsa-mir -765, hsa-mir-29a-5p, hsa-mir-142-3p) [78 �]. Genų TF ir genų miRNR iš esmės yra nukreipti į pagrindinius baltymus, kad pakeistų tam tikrų ligų progresavimą. Šiuose tyrimuose Hsa-mir-195-5p, hsa-mir-128-3p ir hsa-mir-129-2-3p taikosi į IL6 [74, 82]. Be to, FLNC nukreipia į hsa-mir-941, hsa-mir-374a-5p, hsa-mir-17-3p ir hsa-mir-129-2-3p [82, 83]. Pažymėtina, kad mes taip pat numatėme keturias miRNR (hsa-mir-16-5p, hsa-let-7e-5p, hsa-mir-26a-5p ir hsa-mir-146a-5p), kurios yra susijusios su skirtingais IPF ir LOPL [71]. Dauguma miRNR yra susijusios su vėžiniu audiniu ir sukelia įvairių tipų vėžį žmogaus organizme, ypač plaučių vėžį.

Atlikome genų– ligos (GD) analizę, kad galėtume numatyti reikšmingų DEG ir skirtingų ligų ryšį. Eksperimento rezultatai rodo įvairias su COVID-19 susijusias ligas, įskaitant smegenis, širdį, kraują, kepenis, odą ir įvairias plaučių vėžio rūšis. Pavyzdžiui, radome kai kurių genų, susijusių su smegenų ligomis, tokiomis kaip šizofrenija, traukuliai ir glioma. Šizofrenija yra didžiausias mirties nuo COVID-19 rizikos veiksnys. Naujausi tyrimai parodė, kad asmenys, sergantys psichikos sutrikimais, ypač depresija ir šizofrenija, sukeliančiais mąstymo ir suvokimo iškraipymus, turėjo didelę riziką užsikrėsti SARS-CoV-2, virusu, sukeliančiu COVID-19. Mes nustatėme daugybinę mielomą (MM) iš mūsų GD tinklo, tai yra baltųjų kraujo kūnelių vėžys ir atsakingas už imuninės sistemos susilpnėjimą. Neseniai autorius išanalizavo COVID-19 infekcijos rezultatus pacientams, sergantiems MM [84]. Mes taip pat nustatėme kai kurias odos ligas, tokias kaip dermatitas, egzantema, eritema, psoriazė ir egzema. Neseniai Italijoje buvo pranešta apie odos ligas pacientams, sergantiems COVID-19 arba SARS-CoV-2 infekcija [85]. Šalutinis SARS-CoV-2 infekcijos poveikis yra priežastis, dėl kurios padidėja odos ligų niežėjimas [86]. Be to, tyrimas praneša, kad 2� % COVID-19 pacientų sirgo pirmine lėtine kepenų liga [87]. 2002 m. Ir SARS epidemijos metu buvo pranešta, kad beveik 60% pacientų auga įvairios kepenų pažeidimo stadijos [88]. Kepenų dalyvavimas COVID-19 yra tiesiogiai susijęs su viruso citopatiniu poveikiu, apleistu imuniniu atsaku, vaistų sukeltu kepenų pažeidimu. Remiantis ACC (Amerikos kardiologijos koledžo) klinikiniu biuleteniu, pacientų, sergančių COVID-19, mirčių santykis yra didesnis su ankstesniais sutrikimais, tokiais kaip hipertenzija (6,0%), vėžys (5,6%), diabetas (7,3%) ir širdies ir kraujagyslių ligos (10,5 %) [89�]. Be to, 16,7% pacientų susiduria su aritmija, o 7,2% išsivystė ūminės širdies problemos ir su COVID 19 susijusios komplikacijos [89]. Širdies ir kraujagyslių pažeidimai gali sukelti įvairius mechanizmus, įskaitant sisteminį uždegimą ir išemiją [92]. Čia išskyrėme keletą galimų genų, susijusių su įvairiais širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimais, ir kai kuriuos galimus genus, susijusius su cukriniu diabetu-1. Dabartinė ataskaita rodo, kad pacientai, mirę nuo COVID-19 infekcijos, buvo paveikti įvairių ligų, tokių kaip lėtinė plaučių liga, diabetas, širdies ir kraujagyslių ligos bei hipertenzija [93, 94].

Anksčiau keletas cheminių medžiagų ir vaistų buvo naudojami kaip galimas gydymas nuo COVID-19. Pavyzdžiui, buvo patvirtinta, kad chlorokvinas ir remdesiviras apsaugo nuo SARS viruso ir COVID-19 [95]. Be to, favipiraviras gerai apsaugojo nuo japoniško gripo ir parodė didelį apsauginį poveikį nuo COVID-19 [96]. Be to, klinikinis tyrimas parodė reikšmingą hidroksichlorokvino ir azitromicino poveikį COVID-19, stabdant genomo replikaciją [97, 98]. Mes nustatėme kurkuminą, kuris naudojamas ligoms, susijusioms su uždegimu. Uždegimas rodo organizmo apsaugos nuo infekcijų, toksinų ir traumų mechanizmus [99]. Žmogaus kūnas išskiria kai kurias chemines medžiagas iš imuninės sistemos, kad apsaugotų pažeistas ląsteles.

Kitas išgautas vaistas buvo chromas, naudojamas žmonėms, sergantiems 1 ir 2 tipo cukriniu diabetu, kontroliuoti cukraus kiekį kraujyje sergant prediabetu [100]. Vaistų toksinas, galintis sukelti plaučių vėžį ir odos ligas. Kitas nustatytas vaistas yra triklozanas, kuris yra priešgrybelinis ir antibakterinis agentas [101]. Be to, šiame tyrime taip pat galima rasti elipticino, tamoksifeno ir deguelino. Ellipticinas yra izoliuotas nuo augalų ir rodo daug žadančių rezultatų gydant įvairias vėžio rūšis, tokias kaip krūties vėžys, smegenų augliai, kraujo vėžys (ūminė mieloblastinė leukemija) ir inkstų vėžys [102, 103]. Tamoksifenas [104, 105] ir Deguelinas [106, 107] taip pat sumažino vėžio tikimybę rizikos grupės pacientams. Šių vaistų vartojimas gali užkirsti kelią vėžio vystymuisi. Be kvėpavimo takų ligų, COVID-19 infekcija yra susijusi su daugybe ligų, įskaitant inkstų, su krauju susijusias problemas, širdies [108, 109], smegenų ir įvairių rūšių vėžį [110]. Todėl jie gali būti gydomi nuo COVID-19 infekcijos.


Turinys

The ISG15 genas susideda iš dviejų egzonų ir koduoja 17 kDa polipeptidą. Nesubrendęs polipeptidas suskaidomas karboksi galinėje dalyje, sukuriant subrendusį 15 kDa produktą, kuris baigiasi LRLRGG motyvu, kaip randama ubikvitino. Tretinė ISG15 struktūra taip pat primena ubikvitiną, nepaisant tik to

30% sekų homologija. Konkrečiai, šią struktūrą sudaro du į ubikvitiną panašūs domenai, sujungti polipeptido „vyriais“. Pažymėtina, kad ISG15 rodo reikšmingą sekų skirtumą tarp rūšių, o homologija tarp ortologų yra tik 30%. [7]

Po indukcijos I tipo interferonu ISG15 galima rasti trimis formomis, kurių kiekviena turi unikalių funkcijų:

Ekstraląstelinis citokinas Redaguoti

ISG15 išskiriamas iš ląstelės ir gali būti aptiktas supernatante arba kraujo plazmoje. [8] [9] ISG15 jungiasi prie LFA-1 integrino receptorių NK ir T ląstelėse, kad sustiprintų jų IFN-II gamybą [10] [11], kuri yra būtina mikobakterijų imunitetui.

Intraląstelinis konjugatas Redaguoti

Į ubikvitiną panašiu būdu ISG15 yra kovalentiškai susietas su savo C-galo LRLRGG motyvu su lizino liekanomis naujai susintetintuose baltymuose. Šį procesą, vadinamą ISGilinimu, katalizuoja konjuguojančių fermentų serija. Aktyvuojantis E1 fermentas (UBE1L) įkrauna ISG15, sudarydamas didelės energijos tiolesterio tarpinį produktą ir perduoda jį UbcH8 E2 fermentui. UbcH8 buvo nustatytas kaip pagrindinis ISGilinimo E2, nors jis taip pat veikia ubikvitinacijoje. Vėliau E2 baltymas perkelia ISG15 į specifines E3 ligazes (Herc5 [12]) ir atitinkamus tarpląstelinius substratus. Iki šiol buvo nustatyta tik viena dekonjuguojanti proteazė, specifiška ISG15: USP18 (USP šeimos narys) skaldo ISG15-peptidų sulietas ir taip pat pašalina ISG15 (deISGylation) iš natūralių konjugatų. [13] ISGilinimo poveikis nėra visiškai suprantamas ir apima antivirusinio imuniteto aktyvavimą ir slopinimą.

Nemokama tarpląstelinė molekulė Redaguoti

Nekonjuguotas ISG15 neigiamai reguliuoja IFN-I signalizaciją, užkertant kelią USP18, tiesioginio IFN-I receptoriaus inhibitoriaus, SKP2 tarpininkaujamam proteasominiam skilimui. [14] ISG15 nebuvimas lemia nuolatinį IFN-I signalizavimą žmonių, bet ne pelių sistemose. [15]

ISG15 trūkumas yra labai retas genetinis sutrikimas, kurį sukelia ISG15 geno mutacijos. Jis paveldimas autosominiu recesyviniu būdu ir klasifikuojamas kaip pirminis imunodeficitas arba įgimta imuniteto klaida. Pacientai vaikystėje turi infekcinių, neurologinių ar dermatologinių požymių. Bazinių ganglijų kalcifikacija stebima visiems pacientams, apie kuriuos pranešta iki šiol, ir yra pagrindinė autoinflammatinė liga, kuriai būdingas per didelis IFN-I aktyvumas, žinoma kaip I tipo interferonopatija. [14] Bazinių ganglijų kalcifikacijos gali sukelti epilepsijos priepuolius, tačiau dažnai būna besimptomiai. The IFN-I inflammation may also manifest early in life as ulcerative skin lesions in the armpit, groin and neck regions. [16] Finally, ISG15-deficiency leads to mendelian susceptibility to mycobacterial disease, [11] although with incomplete penetrance. These infections present as fistulizing lymphadenopathies and respiratory symptoms following BCG vaccination.
In pancreatic ductal adenocarcinoma, tumor-associated macrophages secrete ISG15 enhancing the phenotype of cancer stem cells in the tumor. [17]

ISG15 was originally identified in the late 1970s as a 15-kDa protein produced in response to type I interferon, a potent class of antiviral cytokines. [18] Given the molecular weight, it was originally termed ‘a 15-kDa protein’, but later renamed interferon-stimulated-gene-15 when the cassette of interferon-stimulated genes were recognized. [19] [20] In 1987 it was identified that ISG15 cross-reacts with anti-ubiquitin antibodies, and subsequent experiments uncovered the ubiquitin-like conjugation of ISG15 to other cellular proteins, coined ‘ISGylation’. [21] [22] Given its inducibility by IFN-I, studies in the following decades focused on the antiviral activity of ISG15. These studies were carried out predominantly with in vitro systems and mouse models, and ascribed several antiviral functions to ISGylation. During this time, it was also discovered that ISG15 could be detected outside of cells. [8] and in human serum samples. [9] This free form of ISG15 could stimulate IFN-II production in lymphocytes. [10] Finally, ISG15 could also be detected as an un-conjugated intracellular molecule with functions independent of ISGylation. [23]


Petrui Kerpedžijevui reikėjo greitojo genetikos kurso. Programinės įrangos inžinierius, turintis tam tikrą bioinformatikos mokymą, siekė doktorantūros ir manė, kad tai tikrai padės pažinti kai kuriuos biologijos pagrindus. „Jei norėčiau su kuo nors protingai pasikalbėti, apie kokius genus man reikia žinoti? – stebėjosi jis.

Kerpedjevas iš karto kreipėsi į duomenis. Jau daugelį metų JAV nacionalinė medicinos biblioteka (NLM) sistemingai žymi beveik kiekvieną straipsnį savo populiariojoje „PubMed“ duomenų bazėje, kurioje yra tam tikros informacijos apie tai, ką daro genas. Kerpedjiev ištraukė visus dokumentus, pažymėtus kaip apibūdinančius geno ar jo koduojamo baltymo struktūrą, funkciją ar vietą.

Rūšiuodamas įrašus, jis sudarė visų laikų labiausiai ištirtų genų sąrašą – savotiškus „geriausius žmogaus genomo hitus“ ir kelis kitus genomus.

Sąrašui vadovaujant jis rado geną, vadinamą TP53. Prieš trejus metus, kai Kerpedjievas pirmą kartą atliko savo analizę, mokslininkai ištyrė geną arba jo gaminamą baltymą p53 maždaug 6600 straipsnių. Šiandien šis skaičius siekia apie 8500 ir vis didėja. Vidutiniškai kasdien išleidžiama apie du dokumentus, kuriuose aprašoma nauja pagrindinės biologijos informacija TP53.

Jo populiarumas daugeliui biologų neturėtų būti naujiena. Genas yra naviko slopintojas ir plačiai žinomas kaip „genomo globėjas“. Jis yra mutavęs maždaug pusėje visų žmonių vėžio atvejų. „Tai paaiškina jo išliekamąją galią“, - sako Bertas Vogelsteinas, vėžio genetikas iš Johns Hopkins universiteto medicinos mokyklos Baltimorėje, Merilandas. Vėžio atveju jis sako: „nėra svarbesnio geno“.

Tačiau kai kurie topuose esantys genai yra mažiau žinomi, įskaitant kai kuriuos, kurie išpopuliarėjo praėjusiais genetinių tyrimų laikais, tačiau iškrito iš mados tobulėjant technologijoms. „Sąrašas nustebino“,-sako Kerpedjjevas, dabar studijuojantis genomo duomenų vizualizaciją Harvardo medicinos mokykloje Bostone, Masačusetso valstijoje. „Kai kurie genai buvo nuspėjami, kiti - visiškai netikėti“.

Norėdami sužinoti daugiau, Gamta dirbo kartu su Kerpedjiev, kad analizuotų visų laikų labiausiai ištirtus genus (žr. „10 geriausių“). Pratimas siūlo daugiau nei pokalbio pradžią: jis atskleidžia svarbias biomedicinos tyrimų tendencijas ir atskleidžia, kaip susirūpinimas dėl konkrečių ligų ar visuomenės sveikatos problemų pakeitė tyrimų prioritetus į pagrindinius genus. Tai taip pat parodo, kaip tik keli genai, kurių daugelis apima disciplinas ir ligų sritis, dominuoja tyrimuose.

Šaltinis: Peter Kerpedjiev/NCBI-NLM

Iš maždaug 20 000 baltymus koduojančių genų žmogaus genome tik 100 sudaro daugiau nei ketvirtadalį NLM pažymėtų dokumentų. Tūkstančiai bet kokių metų neištirti. „Tai atskleidžia, kiek daug apie ką nežinome, nes tiesiog nesivarginame to tirti“, – sako Helen Anne Curry, mokslo istorikė iš Kembridžo universiteto, JK.

Į madą ir iš jos

2002 m., Iškart po to, kai buvo paskelbti pirmieji žmogaus genomo juodraščiai, NLM pradėjo sistemingai prie dokumentų pridėti žymas „genų nuoroda į funkciją“ arba „GeneRIF“. Jis pratęsė šią anotaciją iki septintojo dešimtmečio, kartais naudodamas kitas duomenų bazes, kad padėtų užpildyti informaciją. Tai nėra tobulai kuruotas įrašas. „Apskritai duomenų rinkinys yra šiek tiek triukšmingas“, - sako Terence Murphy, NLM personalo mokslininkas Bethesdoje, Merilandas. Jis įspėja, kad tikriausiai yra tam tikras pavyzdžių šališkumas prieš 2002 m. Tai reiškia, kad kai kurie genai yra per daug reprezentuojami, o kai kurių gali trūkti. „Bet tai nėra baisu“, - sako Murphy. „Kai sujungiate kelis genus, tai gali sumažinti kai kuriuos iš šių šališkumo.

Atsižvelgiant į šį įspėjimą, PubMed įrašai atskleidžia keletą skirtingų istorinių laikotarpių, kai su genais susiję dokumentai buvo linkę sutelkti dėmesį į tam tikras karštas temas (žr. „Madingi genai per metus“). Pavyzdžiui, iki devintojo dešimtmečio vidurio daugelis genetinių tyrimų buvo sutelkti į hemoglobiną, deguonį pernešančią molekulę, randamą raudonuosiuose kraujo kūneliuose. Daugiau nei 10% visų žmogaus genetikos tyrimų iki 1985 m. Buvo tam tikru būdu susiję su hemoglobinu.

Šaltinis: Peter Kerpedjiev/NCBI-NLM

Tuo metu mokslininkai vis dar rėmėsi ankstyvaisiais Linuso Paulingo ir Vernono Ingramo darbais, kurie buvo biochemikų, pradėjusių tyrinėti ligas molekuliniu lygmeniu, pradininkais, 1940-aisiais ir 1950-aisiais atradę, kaip nenormalus hemoglobino kiekis sukėlė pjautuvinę ligą. Molekulų biologas Maxas Perutzas, pelnęs 1962 m. Nobelio chemijos premiją už 3D hemoglobino struktūros žemėlapį, po dešimtmečių toliau tyrinėjo, kaip baltymo forma susijusi su jo funkcija.

Pasak Alano Schechterio, JAV nacionalinio sveikatos instituto Bethesdoje, gydytojo mokslininko ir vyresniojo istorinio konsultanto, hemoglobino genai – daugiau nei bet kurie kiti tuo metu – suteikė „įėjimą suprasti ir galbūt gydyti molekulinę ligą“.

Pats pjautuvo pavidalo ląstelių tyrinėtojas Schechteris teigia, kad tokie genai buvo pokalbių centre tiek svarbiausiuose genetikos susitikimuose, tiek kraujo ligų susitikimuose aštuntajame ir devintojo dešimtmečio pradžioje. Tačiau kai mokslininkai įgijo prieigą prie naujų DNR sekos nustatymo ir manipuliavimo technologijų, jie pradėjo pereiti prie kitų genų ir ligų, įskaitant tuomet paslaptingą infekciją, kuri dažniausiai smogė gėjams.

Dar prieš 1983 m. Atradimą, kad ŽIV yra AIDS priežastis, klinikiniai imunologai, tokie kaip Davidas Klatzmannas, pastebėjo savitą modelį tarp sergančių žmonių. „Mane tiesiog pribloškė faktas, kad šie žmonės neturėjo T4 ląstelių“, - prisimena Klatzmannas, dabar dirbantis Paryžiaus ir Marie Curie universitete. Ląstelių kultūros eksperimentuose jis parodė 2, kad ŽIV, atrodo, selektyviai užkrečia ir sunaikina šias ląsteles, imuninės sistemos T ląstelių pogrupį. Klausimas buvo toks: kaip virusas pateko į ląstelę?

Klatzmannas samprotavo, kad paviršiaus baltymas (vėliau vadinamas CD4), kurį imunologai naudojo šiam ląstelių rinkiniui apibrėžti, taip pat gali būti receptorius, per kurį ŽIV pateko į ląstelę. Jis buvo teisus, nes 1984 m. gruodžio mėn. paskelbtame tyrime jis pranešė 3 kartu su panašiu molekulinio virusologo Robino Weisso, tuometinio Vėžio tyrimų instituto Londone, ir jo kolegų darbu.

Per trejus metus, CD4 buvo pagrindinis genas biomedicininėje literatūroje. Taip išliko 1987–1996 m., Tuo laikotarpiu jis sudarė 1–2% visų NLM įvertintų žymų.

Šis dėmesys iš dalies atsirado dėl pastangų kovoti su kylančia AIDS krize. Pavyzdžiui, devintojo dešimtmečio pabaigoje kelios kompanijos sugalvojo sukurti CD4 baltymo terapines formas, kurios galėtų nuvalyti ŽIV daleles prieš užkrėsdamos sveikas ląsteles. Tačiau mažų bandymų su žmonėmis rezultatai pasirodė esą „neįtikėtini“, - sako Jeffrey Lifsonas, JAV Nacionalinio vėžio instituto Frederike, Merilandas, AIDS ir vėžio virusų programos direktorius.

Dar didesnė dalis CD4Populiarumas buvo susijęs su pagrindine imunologija. 1986 m. Tyrėjai suprato, kad CD4 ekspresuojančios T ląstelės gali būti suskirstytos į dvi skirtingas populiacijas-vieną, kuri pašalina ląsteles užkrėjančias bakterijas ir virusus, ir kitą, kuri apsaugo nuo parazitų, tokių kaip kirminai, kurie sukelia ligas neįsiverždami į ląsteles. „Tai buvo gana jaudinantis laikas, nes mes tikrai supratome labai mažai“, - sako Niujorko universiteto medicinos mokyklos imunologas Danas Littmanas. Prieš metus jis padėjo klonuoti DNR, koduojančią CD4, ir įterpti ją į bakterijas 5 , kad būtų galima pagaminti didžiulius kiekius baltymo tyrimams.

Po dešimtmečio Littmanas taip pat kartu vadovavo vienai iš trijų komandų ir parodė 6, kad ŽIV, norėdamas patekti į ląsteles, kartu su CD4 naudoja kitą receptorių: baltymą, identifikuojamą kaip CCR5. Šie ir antrasis bendras receptorius, vadinamas CXCR4, nuo to laiko buvo intensyvių pasaulinių ŽIV tyrimų tikslas, kurio tikslas-kol kas neįvykdytas-užkirsti kelią viruso patekimui į ląsteles.

Penkiolika minučių šlovės

By the early 1990s, TP53 jau buvo pakilęs. Tačiau prieš tai, kai jis pakilo į žmogaus genų kopėčių viršūnę, keletą metų buvo mažiau žinomas genas, vadinamas GRB2 buvo dėmesio centre.

Tuo metu mokslininkai pradėjo nustatyti specifines baltymų sąveikas, susijusias su ląstelių bendravimu. Dėl novatoriško ląstelių biologo Tony Pawsono darbo mokslininkai žinojo, kad kai kuriuose mažuose ląstelėse esančiuose baltymuose yra modulis, vadinamas SH2, kuris gali prisijungti prie aktyvuotų baltymų ląstelių paviršiuje ir perduoti signalą branduoliui.

1992 m. Jeilio universiteto medicinos mokyklos Niu Havene, Konektikuto valstijoje, biochemikas Josephas Schlessingeris parodė 7, kad baltymas, kurį koduoja GRB2 — augimo faktoriaus receptorių surištas baltymas 2 — buvo tas perdavimo taškas. Jame yra SH2 modulis ir du domenai, kurie aktyvuoja baltymus, dalyvaujančius ląstelių augime ir išgyvenime. „Tai molekulinis piršlys“, - sako Schlessingeris.

Kiti tyrėjai netrukus užpildė spragas, atverdami signalo perdavimo studijų sritį. Ir nors netrukus buvo atidengta daug kitų ląstelių signalizacijos elementų, kurie galiausiai paskatino vėžio, autoimuninių sutrikimų, diabeto ir širdies ligų gydymą. GRB2 išliko priešakyje ir dešimtojo dešimtmečio pabaigoje trejus metus buvo populiariausias genas.

Iš dalies taip buvo todėl GRB2 „Buvo pirmasis fizinis ryšys tarp dviejų signalo perdavimo kaskados dalių“, – sako Peteris van der Geeris, Kalifornijos San Diego valstijos universiteto biochemikas. Be to, „jis dalyvauja tiek daug skirtingų ląstelių reguliavimo aspektų“.

GRB2 labiausiai ištirtas sąrašas. Tai nėra tiesioginė ligos priežastis ir nėra narkotikų taikinys, o tai galbūt paaiškina, kodėl akimirka saulėje buvo trumpalaikė. „Turite keletą kylančių žvaigždžių, kurios krenta labai greitai, nes jos neturi klinikinės vertės“, – sako Thierry Soussi, ilgametis. TP53 tyrinėtojas Karolinska institute Stokholme ir Pierre bei Marie Curie universitete. Genai, turintys galią, paprastai rodo tam tikrą terapinį potencialą, kuris pritraukia finansavimo agentūrų paramą. „Taip visada būna“, – sako Soussi. „Geno svarba yra susijusi su jo klinikine verte“.

Jis taip pat gali būti susietas su tam tikromis geno savybėmis, pavyzdžiui, jo ekspresijos lygiais, kiek jis skiriasi tarp populiacijų ir jo struktūros ypatybėmis. Tai rodo Thomaso Stoegerio, sistemų biologo iš Northwestern universiteto Evanstone, Ilinojaus valstijoje, analize, kuris šį mėnesį Heidelberge (Vokietija) vykusiame simpoziume pranešė, kad gali nuspėti, kurie genai susilauks daugiausia dėmesio, tiesiog prijungę tokius požymius. algoritmas.

Stoegeris mano, kad šių asociacijų priežastys daugiausia susijusios su tuo, ką jis vadina atradimu. Populiarūs genai buvo karštose biologijos srityse ir galėjo būti tiriami tuo metu turimais įrankiais. „Kai kuriuos dalykus tirti lengviau nei kitus“, – sako Stoegeris – ir tai yra problema, nes daugybė genų lieka nebūdingi ir nepakankamai ištirti, todėl žmonių sveikatos ir ligų supratimo spragų lieka.

Curry taip pat nurodo „susipynusius techninius, socialinius ir ekonominius veiksnius“, kuriuos formuoja politikai, vaistų gamintojai ir pacientų gynėjai.

Tinkama vieta, tinkamas laikas

Stoegeris taip pat stebėjo, kaip laikui bėgant keitėsi bendros populiarių genų savybės. Pavyzdžiui, jis nustatė, kad devintajame dešimtmetyje tyrėjai daugiausia dėmesio skyrė genams, kurių baltymų produktai buvo rasti už ląstelių ribų. Tai tikriausiai todėl, kad šiuos baltymus buvo lengviausia išskirti ir ištirti. Tik visai neseniai dėmesys buvo nukreiptas į genus, kurių produktai randami ląstelės viduje.

Šis poslinkis įvyko kartu su žmogaus genomo paskelbimu, sako Stoegeris. Pažanga būtų atvėrusi didesnį genų procentą tyrimui.

Tačiau daugelis labiausiai ištirtų genų neatitinka šių didesnių tendencijų. Pavyzdžiui, p53 baltymas yra aktyvus branduolio viduje. Dar TP53 Jis tapo labiausiai ištirtu genu maždaug 2000 m. Jis, kaip ir daugelis genų, dominavusių biologiniuose tyrimuose, nebuvo tinkamai suprastas po jo pradinio atradimo. pakilti į aukščiausią vietą literatūroje.

Iš pradžių vėžio tyrinėtojų bendruomenė jį supainiojo su onkogenu – tokiu, kuris mutavęs skatina vėžio vystymąsi. Tik 1989 m. Vogelsteino laboratorijos absolventė Suzanne Baker parodė, kad tai iš tikrųjų yra auglio slopintojas. Tik tada funkciniai geno tyrimai iš tikrųjų pradėjo kauptis garais. „Iš publikacijų, kurios tuo metu išauga, smaigalio matyti, kad buvo daug žmonių, kurie tikrai labai domisi“,-sako Baker, dabar smegenų auglių tyrinėtojas Memfio Šv. Jude vaikų tyrimų ligoninėje, Tenesis.

Žmonių vėžio tyrimai taip pat paskatino mokslininkus TNF, antroji vieta TP53 kaip labiausiai nurodytas visų laikų žmogaus genas su daugiau nei 5300 citatų NLM duomenyse (žr. „Geriausi genai“). Jis koduoja baltymą - naviko nekrozės faktorių - pavadintą 1975 m., Nes jis gali naikinti vėžines ląsteles. Tačiau priešvėžiniai veiksmai pasirodė esą ne TNFpagrindinė funkcija. Terapinės TNF baltymo formos buvo labai toksiškos, kai buvo tiriamos žmonėms.

Šaltinis: Peter Kerpedjiev/NCBI-NLM

Paaiškėjo, kad genas yra uždegimo tarpininkas, jo poveikis navikams buvo antrinis. Kai tai paaiškėjo devintojo dešimtmečio viduryje, dėmesys greitai nukrypo į antikūnų, blokuojančių jo veikimą, tyrimą. Dabar anti-TNF terapija yra pagrindinė uždegiminių sutrikimų, tokių kaip reumatoidinis artritas, gydymo pagrindas, kartu pritraukiantis dešimtis milijardų dolerių metinių pardavimų visame pasaulyje.

„Tai pavyzdys, kai žinios apie geną ir genų produktą gana greitai pakeitė pasaulio sveikatą“, – sako Kevinas Tracey, neurochirurgas ir imunologas iš Feinsteino medicinos tyrimų instituto Manhassete, Niujorke.

TP53dominavimą trumpam nutraukė kitas genas, APOE. Pirmą kartą apibūdintas aštuntojo dešimtmečio viduryje kaip pernešėjas, pašalinantis cholesterolį iš kraujo, APOE baltymas buvo „rimtai laikomas“ kaip lipidų kiekį mažinantis vaistas širdies ligų prevencijai, sako Robertas Mahley, šios srities pradininkas. Kalifornijoje, San Franciske, kuris išbandė metodą su triušiais 9 .

Galiausiai statinų sukūrimas devintojo dešimtmečio pabaigoje pasmerkė šią strategiją į farmacijos istorijos šiukšlių dėžę. Bet tada neurologas Allenas Rosesas ir jo kolegos rado APOE baltymą, surištą lipniose smegenų plokštelėse žmonėms, sergantiems Alzheimerio liga. 1993 metais jie parodė 10, kad viena konkreti geno forma, APOE4, buvo susijęs su labai padidėjusia ligos rizika.

Tai sukėlė daug didesnį susidomėjimą genu. Vis dėlto, norint pakilti į labiausiai ištirtą diagramą, prireikė laiko. „Priėmimas buvo labai šaunus“, - prisimena Ann Saunders, neurogenetikė ir „Zinfandel Pharmaceuticals“ generalinė direktorė Chapel Hill, Šiaurės Karolina, kuri bendradarbiavo su jos velioniu vyru Rosesu. Amiloido hipotezė, teigianti, kad baltymo fragmentas, vadinamas amiloidu-β, yra atsakingas už ligą, tuo metu buvo labai populiari Alzheimerio ligos tyrinėtojų bendruomenėje. Ir mažai tyrinėtojų atrodė suinteresuoti išsiaiškinti, koks cholesterolio transportavimo baltymas susijęs su liga. Tačiau genetinis ryšys tarp APOE4 ir Alzheimerio ligos rizika pasirodė „nenuginčijama“, sako Mahley, o 2001 m. APOE trumpam aplenkė TP53. Jis išlieka visų laikų penketuke, bent jau žmonėms (žr. „Be žmogaus“).

Už žmogaus ribų

JAV nacionalinė medicinos biblioteka stebėjo nuorodas į dešimčių rūšių genus, įskaitant peles, muses ir kitus svarbius pavyzdinius organizmus, taip pat virusus. Žvelgiant į visų rūšių genus, daugiau nei du trečdaliai iš 100 labiausiai ištirtų genų per pastaruosius 50 metų buvo žmonės (žr. „The gen menagerie“). Tačiau ne žmogaus genai sąraše yra gana aukšti. Dažnai jie turi aiškų ryšį su žmonių sveikata, kaip ir pelės versijos TP53, arba env, virusinis genas, koduojantis apvalkalo baltymus, susijusius su patekimu į ląstelę.

Šaltinis: Peter Kerpedjiev/NCBI-NLM

Kiti tapo platesnių genetinių tyrimų pagrindu. Vaisinės musės genas Drosophila melanogaster žinomas tiesiog kaip balta buvo paskelbta apie 3600 straipsnių – nuo ​​tada, kai biologas Thomas Huntas Morganas, dirbantis Kolumbijos universitete Niujorke, vieną 1910 m. dieną pažvelgė pro rankinį objektyvą ir pamatė vieną patiną, kurio akys buvo baltos, o ne raudonos 11 . Kadangi jo produktas sukelia lengvai pastebimus musės pokyčius, balta genas tarnauja kaip žymeklis mokslininkams, norintiems nustatyti ir manipuliuoti musių genomu. Ji dalyvavo daugelyje esminių atradimų 12, pavyzdžiui, pademonstravo, kad dideli DNR ruožai gali būti dubliuojami dėl nevienodo mainų tarp atitinkamų chromosomų.

Populiariausias visų laikų ne žmogaus genas iš tikrųjų yra ta vieta pelės genome, kurios normali funkcija tebėra menkai suprantama. Rosa26 kilęs iš eksperimento, paskelbto 13 1991 m., kai ląstelių biologai Philippe'as Soriano ir Glennas Friedrichas panaudojo virusą, kad atsitiktinai įterptų inžinerinį geną į pelių embrionines kamienines ląsteles. Vienoje ląstelių linijoje, pavadintoje ROSA26, sukurtas genas atrodė aktyvus visą laiką ir beveik visų tipų ląstelėse. Šis atradimas buvo pagrindas kuriant transgeninių pelių gamybos ir manipuliavimo įrankius. „Žmonės pradeda jį naudoti kaip išprotėję“, - prisimena Soriano, kuris dabar mokosi Icahn medicinos mokykloje Sinajaus kalne Niujorke. Iki šiol genetinis lokusas žinomas kaip Rosa26 dalyvavo maždaug 6500 funkcinių tyrimų. Jis yra antras tik TP53.

Kaip ir kiti populiarūs genai, APOE yra gerai ištirtas, nes tai yra viena iš didžiausių neišspręstų sveikatos problemų. Tačiau tai taip pat svarbu, nes anti-amiloidų terapija dažniausiai pasireiškė klinikinių tyrimų metu. „Nekenčiu to sakyti, bet man padėjo nesėkmingi bandymai“, – sako Mahley, šiais metais surinkęs 63 mln. Pasak jo, šios nesėkmės privertė pramonę ir finansavimo agentūras persvarstyti terapines Alzheimerio ligos gydymo strategijas.

Yra trintis: reikia tam tikros biologijos santakos, visuomenės spaudimo, verslo galimybių ir medicininio poreikio, kad bet kuris genas taptų labiau ištirtas nei bet kuris kitas. Bet kai jis pasiekė aukštesnįjį lygį, yra „konservatyvumo lygis“, - sako Gregory Radickas, Lidso universiteto (JK) mokslo istorikas, „kai kurie genai pasirodo kaip saugūs statymai ir tęsiasi tol, kol pasikeičia sąlygos“.

Dabar kyla klausimas, kaip gali pasikeisti sąlygos. Kokie nauji atradimai gali pakelti naują geną diagramoje ir nuversti šiandieninius geriausius genus nuo pjedestalo?


Archibald Garrod

Archibald Garrod was one of the first scientists to propose that genes controlled the function of proteins. In 1902, he published his observations regarding patients whose urine turned black. This condition known as alkaptonuria happens when there is a buildup of the chemical homogentisate, which causes the darkening of urine. In most situations, excess amounts of amino acid phenylalanine are metabolised by the body. This led Garrod to surmise that the enzyme responsible for its breakdown must be defective in these patients. In addition, since the black urine phenotype was passed from generation to generation in a regular pattern, Garrod reasoned that a gene had to be responsible for the production of the defective enzyme. He attributed a defective enzyme to a defective gene, suggesting a direct link between genes and proteins.


Attar N: The RBPome: where the brains meet the brawn. Genome Biol. 2014, 15: 402-

Borsenberger V, Crowe MA, Lehbauer J, Raftery J, Helliwell M, Bhutia K, Cox T, Sutherland JD: Exploratory studies to investigate a linked prebiotic origin of RNA and coded peptides. Chem Biodivers. 2004, 1: 203-246. 10.1002/cbdv.200490020.

Bernhardt HS: The RNA world hypothesis: the worst theory of the early evolution of life (except for all the others). Biol Direct. 2012, 7: 23-10.1186/1745-6150-7-23.

Keren H, Lev-Maor G, Ast G: Alternative splicing and evolution: diversification, exon definition and function. Nat Rev Genet. 2010, 11: 345-355. 10.1038/nrg2776.

Zarnack K, König J, Tajnik M, Martincorena I, Eustermann S, Stévant I, Reyes A, Anders S, Luscombe NM, Ule J: Direct competition between hnRNP C and U2AF65 protects the transcriptome from the exonization of Alu elements. Ląstelė. 2013, 152: 453-466. 10.1016/j.cell.2012.12.023.

Gal-Mark N, Schwartz S, Ram O, Eyras E, Ast G: The pivotal roles of TIA proteins in 5′ splice-site selection of Alu exons and across evolution. PLOS Genet. 2009, 5: e1000717-10.1371/journal.pgen.1000717.

Kaneko S, Son J, Shen SS, Reinberg D, Bonasio R: PRC2 binds active promoters and contacts nascent RNAs in embryonic stem cells. Nat Struct Mol Biol. 2013, 20: 1258-1264. 10.1038/nsmb.2700.

Davidovich C, Zheng L, Goodrich KJ, Cech TR: Promiscuous RNA binding by Polycomb repressive complex 2. Nat Struct Mol Biol. 2013, 20: 1250-1257. 10.1038/nsmb.2679.

Silverman IM, Li F, Alexander A, Goff L, Trapnell C, Rinn JL, Gregory BD: RNase-mediated protein footprint sequencing reveals protein-binding sites throughout the human transcriptome. Genome Biol. 2014, 15: R3-10.1186/gb-2014-15-1-r3.

Schueler M, Munschauer M, Gregersen LH, Finzel A, Loewer A, Chen W, Landthaler M, Dieterich C: Differential protein occupancy profiling of the mRNA transcriptome. Genome Biol. 2014, 15: R15-10.1186/gb-2014-15-1-r15.

McHugh CA, Russell P, Guttman M: Methods for comprehensive experimental identification of RNA–protein interactions. Genome Biol. 2014, 15: 203-10.1186/gb4152.

Ule J, Jensen KB, Ruggiu M, Mele A, Ule A, Darnell RB: CLIP identifies Nova-regulated RNA networks in the brain. Mokslas. 2003, 302: 1212-1215. 10.1126/science.1090095.

Sugimoto Y, König J, Hussain S, Zupan B, Curk T, Frye M, Ule J: Analysis of CLIP and iCLIP methods for nucleotide-resolution studies of protein-RNA interactions. Genome Biol. 2012, 13: R67-10.1186/gb-2012-13-8-r67.

König J, Zarnack K, Luscombe NM, Ule J: Protein–RNA interactions: new genomic technologies and perspectives. Nat Rev Genet. 2011, 13: 77-83. 10.1038/ni.2154.

Ule J, Stefani G, Mele A, Ruggiu M, Wang X, Taneri B, Gaasterland T, Blencowe BJ, Darnell RB: An RNA map predicting Nova-dependent splicing regulation. Gamta. 2006, 444: 580-586. 10.1038/nature05304.

Zhang C, Lee KY, Swanson MS, Darnell RB: Prediction of clustered RNA-binding protein motif sites in the mammalian genome. Nucleic Acids Res. 2013, 41: 6793-6807. 10.1093/nar/gkt421.

Zhang C, Frias MA, Mele A, Ruggiu M, Eom T, Marney CB, Wang H, Licatalosi DD, Fak JJ, Darnell RB: Integrative modeling defines the Nova splicing-regulatory network and its combinatorial controls. Mokslas. 2010, 329: 439-443. 10.1126/science.1191150.

Barash Y, Calarco JA, Gao W, Pan Q, Wang X, Shai O, Blencowe BJ, Frey BJ: Deciphering the splicing code. Gamta. 2010, 465: 53-59. 10.1038/nature09000.

Barash Y, Vaquero-Garcia J, González-Vallinas J, Xiong HY, Gao W, Lee LJ, Frey BJ: AVISPA: a web tool for the prediction and analysis of alternative splicing. Genome Biol. 2013, 14: R114-10.1186/gb-2013-14-10-r114.

Fukunaka T, Ozaki H, Terai G, Asai K, Iwasaki W, Kiryu H: CapR: revealing structural specificities of RNA-binding protein target recognition using CLIP-seq data. Genome Biol. 2014, 15: R16-10.1186/gb-2014-15-1-r16.

Chen B, Yun J, Kim MS, Mendell JT, Xie Y: PIPE-CLIP: a comprehensive online tool for CLIP-seq data analysis. Genome Biol. 2014, 15: R18-10.1186/gb-2014-15-1-r18.

Wang T, Xie Y, Xiao G: dCLIP: a computational approach for comparative CLIP-seq analyses. Genome Biol. 2014, 15: R11-10.1186/gb-2014-15-1-r11.

Maticzka D, Lange SJ, Costa F, Backofen R: GraphProt: modeling binding preferences of RNA-binding proteins. Genome Biol. 2014, 15: R17-10.1186/gb-2014-15-1-r17.

Cereda M, Pozzoli U, Rot G, Juvan P, Schweitzer A, Clark T, Ule J: RNAmotifs: prediction of multivalent RNA motifs that control alternative splicing. Genome Biol. 2014, 15: R20-

Mort M, Sterne-Weiler T, Li B, Ball EB, Cooper D, Radivojac P, Sanford J, Mooney SD: MutPred Splice: machine learning-based prediction of exonic variants that disrupt splicing. Genome Biol. 2014, 15: R19-10.1186/gb-2014-15-1-r19.

Ulitsky I, Bartel DP: lincRNAs: genomics, evolution, and mechanisms. Ląstelė. 2013, 154: 26-46. 10.1016/j.cell.2013.06.020.

Ding Y, Tang Y, Kwok CK, Zhang Y, Bevilacqua PC, Assmann SM: In vivo genome-wide profiling of RNA secondary structure reveals novel regulatory features. Gamta. 2013, doi:10.1038/nature12756

Rouskin S, Zubradt M, Washietl S, Kellis M, Weissman JS: Genome-wide probing of RNA structure reveals active unfolding of mRNA structures in vivo. Gamta. 2013, doi:10.1038/nature12894

Jarvis K, Robertson M: The noncoding universe. BMC Biol. 2011, 9: 52-10.1186/1741-7007-9-52.

Pandey RR, Mondal T, Mohammad F, Enroth S, Redrup L, Komorowski J, Nagano T, Mancini-Dinardo D, Kanduri C: Kcnq1ot1 antisense noncoding RNA mediates lineage-specific transcriptional silencing through chromatin-level regulation. Mol ląstelė. 2008, 32: 232-246. 10.1016/j.molcel.2008.08.022.

Kino T, Hurt DE, Ichijo T, Nader N, Chrousos GP: Noncoding RNA gas5 is a growth arrest- and starvation-associated repressor of the glucocorticoid receptor. Sci Signal. 2010, 3: ra8-

Sun S, Del Rosario BC, Szanto A, Ogawa Y, Jeon Y, Lee JT: Jpx RNA activates Xist by evicting CTCF. Ląstelė. 2013, 153: 1537-1551. 10.1016/j.cell.2013.05.028.

Marques AC, Tan J, Ponting CP: Wrangling for microRNAs provokes much crosstalk. Genome Biol. 2011, 12: 132-10.1186/gb-2011-12-11-132.

Simon MD, Wang CI, Kharchenko PV, West JA, Chapman BA, Alekseyenko AA, Borowsky ML, Kuroda MI, Kingston RE: The genomic binding sites of a noncoding RNA. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011, 108: 20497-20502. 10.1073/pnas.1113536108.

Engreitz JM, Pandya-Jones A, McDonel P, Shishkin A, Sirokman K, Surka C, Kadri S, Xing J, Goren A, Lander ES, Plath K, Guttman M: The Xist lncRNA exploits three-dimensional genome architecture to spread across the X chromosome. Mokslas. 2013, 341: 1237973-10.1126/science.1237973.

Mariner PD, Walters RD, Espinoza CA, Drullinger LF, Wagner SD, Kugel JF, Goodrich JA: Human Alu RNA is a modular transacting repressor of mRNA transcription during heat shock. Mol ląstelė. 2008, 29: 499-509. 10.1016/j.molcel.2007.12.013.

Hussain S, Aleksic J, Blanco S, Dietmann S, Frye M: Characterizing 5-methylcytosine in the mammalian epitranscriptome. Genome Biol. 2013, 14: 215-10.1186/gb4143.

Saletore Y, Meyer K, Korlach J, Vilfan ID, Jaffrey S, Mason CE: The birth of the Epitranscriptome: deciphering the function of RNA modifications. Genome Biol. 2012, 13: 175-10.1186/gb-2012-13-10-175.

Pinto Y, Cohen HY, Levanon EY: Mammalian conserved ADAR targets comprise only a small fragment of the human editosome. Genome Biol. 2014, 15: R5-10.1186/gb-2014-15-1-r5.

Lagier-Tourenne C, Cleveland DW: Rethinking ALS: the FUS about TDP-43. Ląstelė. 2009, 136: 1001-1004. 10.1016/j.cell.2009.03.006.

Sterne-Weiler T, Sanford JR: Exon identity crisis: disease-causing mutations that disrupt the splicing code. Genome Biol. 2014, 15: 201-10.1186/gb4150.

Kechavarzi B, Janga SC: Dissecting the expression landscape of RNA-binding proteins in human cancers. Genome Biol. 2014, 15: R14-10.1186/gb-2014-15-1-r14.

Farazi TA, Hoeve JJ T, Brown M, Mihailovic A, Horlings HM, Vijver MJ Van D, Tuschl T, Wessels LF: Identification of distinct miRNA target regulation between breast cancer molecular subtypes using AGO2-PAR-CLIP and patient datasets. Genome Biol. 2014, 15: R9-10.1186/gb-2014-15-1-r9.


Žiūrėti video įrašą: 15min paaiškina: kas yra DNR? (Sausis 2023).