We are searching data for your request:
Upon completion, a link will appear to access the found materials.
Norepinefrinas ir epinefrinas turi panašių stimuliuojančių savybių nervų sistemai ir organizmui. Man buvo įdomu, kuris hormonas yra epinefrino antagonistas?
Turėtumėte suprasti, kad už poveikį atsakingas ne neuromediatorius; tai neuroninis tinklas sukelia efektą, o neuromediatorius yra tik tarpininkas.
CNS glutamatas paprastai naudojamas sužadinimo sinapsėse, o GABA daugiausia naudojamas slopinančiose sinapsėse. Panašiai periferinėje nervų sistemoje epinefrinas ir acetilcholinas naudojami sužadinimo sinapsėse, o glicinas – slopinančiose sinapsėse. Kai kurie neurotransmiteriai visada sukelia sužadinimą posinapsinėje ląstelėje (pavyzdžiui, glutamatas), tačiau jie taip pat gali sukelti slopinančių neuronų aktyvavimą ir taip netiesiogiai sukelti inaktyvaciją. Be to, posinapsinis poveikis priklauso nuo receptorių, kuriuos išreiškia postsinapsinė ląstelė, o ne neurotransmiteris, tipo. per-se. Pavyzdžiui, α-adrenerginiai receptoriai sukelia lygiųjų raumenų susitraukimą, o β2- receptoriai sukelia lygiųjų raumenų atsipalaidavimą [1]. Panašiai yra ir slopinančių, ir sužadinančių dopamino receptorių [2].
Du autonominės nervų sistemos skyriai – simpatinė ir parasimpatinė sistemos veikia viena kitą papildydami. Pirmasis naudoja epinefriną ir norepinefriną, o antrasis naudoja acetilcholiną.
Adrenoreceptorių antagonistai
9-1 pav. Konkurencinė ir nekonkurencinė epinefrino sukelto aortos lygiųjų raumenų susitraukimo blokada fentolaminu ir fenoksibenzaminu. Lyginamos trys dozės ir atsako kreivės. A yra vien epinefrino kreivė. B yra epinefrino kreivė esant fentolaminui. Kadangi fentolaminas yra konkurencingas α-adrenoreceptorių antagonistas, epinefrinas gali įveikti savo poveikį. C yra epinefrino kreivė esant fenoksibenzaminui. Kadangi fenoksibenzaminas yra nekonkurencinis antagonistas, jis sumažina maksimalų epinefrino poveikį.
FARMAKOKINETIKA
Kai fenoksibenzaminas vartojamas per burną, jis pradeda veikti palaipsniui. Taip yra todėl, kad reikia laiko, kad susidarytų aktyvus tarpinis produktas ir kovalentinis ryšys su α-adrenoreceptoriais. Dėl stabilaus kovalentinio ryšio su α-adrenoreceptoriais vaistas veikia nuo 3 iki 4 dienų.
POVEIKIS IR INDIKACIJOS
Fenoksibenzaminas mažina kraujagyslių pasipriešinimą ir mažina kraujospūdį gulint ir stovint.
Kaip parodyta 9–1 lentelėje, fenoksibenzaminas vartojamas hipertenzijos epizodams gydyti pacientams, sergantiems feochromocitoma. Kadangi šis antinksčių šerdies auglys išskiria didžiulius kiekius katecholaminų, pacientų kraujospūdis itin aukštas. Fenoksibenzaminas buvo naudojamas hipertenzijai kontroliuoti, kol bus galima atlikti naviko pašalinimo operaciją (9-1 langelis).
9-1 LENTELĖ Atrinktų adrenoreceptorių antagonistų mechanizmai, farmakologinis poveikis ir klinikinis panaudojimas ∗
9–1 LANGELIS GALVOS SAUGUMO, NERIMO IR ŠIRDIES PAKĖJIMO ATVEJAI
Acetilcholinas ANS
Širdį inervuojantys klajokliai (parasimpatiniai) nervai išskiria acetilcholiną (ACh) kaip pagrindinį neuromediatorių. ACh jungiasi prie muskarino receptorių (M2), kurie daugiausia randami ląstelėse, apimančiose sinoatrialinius (SA) ir atrioventrikulinius (AV) mazgus.
Muskarino receptoriai yra susieti su Gi-baltymų, todėl makšties aktyvacija sumažina cAMP. Gi-baltymų aktyvacija taip pat sukelia KACh kanalų aktyvavimą, kurie padidina kalio ištekėjimą ir hiperpoliarizuoja ląsteles.
Padidėjęs makšties aktyvumas į SA mazgą sumažina širdies stimuliatoriaus ląstelių šaudymo dažnį, nes mažėja širdies stimuliatoriaus potencialo nuolydis ir širdies susitraukimų dažnis. Hiperpoliarizuojant ląsteles, makšties aktyvacija padidina ląstelių ir rsquos šūvių slenkstį, o tai prisideda prie šaudymo greičio mažinimo.
Panašus elektrofiziologinis poveikis pasireiškia ir atrioventrikuliniame AV mazge. Tačiau šiame audinyje šie pokyčiai pasireiškia kaip impulsų laidumo per AV mazgą greičio sumažėjimas. Ramybės būsenoje širdyje yra didelis makšties tonusas, kuris yra atsakingas už žemą ramybės pulso dažnį.
Taip pat yra tam tikra makšties inervacija prieširdžių raumenyje ir daug mažesniu mastu skilvelio raumenyje. Vagus aktyvacija sukelia nedidelį prieširdžių susitraukimo (inotropijos) sumažėjimą ir dar mažesnį skilvelių susitraukimo sumažėjimą.
Kas yra epinefrino antagonistas? – Biologija
Neuroninių receptorių agonistų ir antagonistų atradimo ir kūrimo apžvalga.
Neuronų agonistai ir antagonistai yra labai naudingi neurologijos tyrimų įrankiai, kurie gali turėti svarbių klinikinių pritaikymų gydant keletą neurologinių sutrikimų ir tiriant ligų, kurios pažeidžia centrinę ir (arba) periferinę nervų sistemas, patogenezę ir progresavimą [1- 7].
Neurotransmiteris turi susieti su atitinkamo receptoriaus aktyviąja vieta, kad suaktyvintų signalizacijos sistemą, kuri atlieka specifines biologines funkcijas [8-10]. Neuronų agonistų ir antagonistų molekulės yra sukurtos sąveikauti su neuromediatorių receptoriais ir sukelti priešingą poveikį. Viena vertus, neuronų agonistai dubliuoja natūralių neurotransmiterių biologines funkcijas [11, 12], o antagonistiniai junginiai konkuruoja ir slopina neuromediatorius, blokuodami aktyviąją giminingo receptoriaus vietą [13-15].
Šiame straipsnyje apžvelgiami įvairūs neuronų agonistai ir antagonistai, kurie buvo atrasti ir sukurti įvairiems neurologiniams signalizacijos keliams.
Receptoriaus tipas | Agonistai | Antagonistai (receptorių blokatoriai) |
---|---|---|
Alfa 1 | Chloroetilklonidinas Cirazolinas Metaraminolis Metoksaminas Midodrinas Fenilefrinas [16] Ksilometazolinas | Acepromazinas Alfuzozinas Doksazosinas Fenoksibenzaminas Fentolaminas Prazosinas Tamsulozinas Terazozinas Trazodonas |
Alfa 2 | Agmatinas Amitrazas Brimonidinas Chloroetilklonidinas Klonidinas Detomidinas Deksmedetomidinas Guanfacinas Lofeksidinas Medetomidinas Romfidinas Tizanidinas Ksilazinas | Atipamezolas Idazoksanas Fentolaminas Trazodonas Tipiniai ir netipiniai antipsichoziniai vaistai Johimbinas |
Beta 1 | Dobutaminas Izoprenalinas / izoproterenolis [17, 18] Noradrenalinas | Atenololis Bisoprololis metoprololis Propranololis Nebivololis Timololis Vortioksetinas |
Beta 2 | Bitolterolio mezilatas Formoterolis [19] Izoprenalinas / izoproterenolis [16, 17] Levalbuterolis Metaproterenolis Prokaterolis [18] Ritodrinas Salbutamolis (JAV žinomas kaip albuterolis) Salmeterolis Terbutalinas | Butoksaminas ICI-118 551 Paroksetinas Propranololis Timololis |
Beta 3 | Amibegronas L-796568 Mirabegronas Solabegronas | SR 59230A |
Biogeniniai aminai arba monoaminai yra gaunami iš aminorūgščių ir yra naudojami centrinėje ir (arba) periferinėje nervų sistemose homeostazei ir (arba) pažinimui reguliuoti.
Biogeninius aminus sudaro šie penki neurotransmiteriai: norepinefrinas (katecholaminas noradrenalinas), epinefrinas (katecholaminas adrenalinas), dopaminas (katecholaminas), serotoninas ir histaminas. Pirmieji trys neurotransmiteriai priklauso katecholaminų pogrupiui ir yra gaunami iš aminorūgšties tirozino (norepinefrino, epinefrino ir dopamino). Serotoninas gaunamas iš aminorūgšties triptofano, o histaminas gaminamas iš aminorūgšties histidino.
Norepinefrinas (noradrenalinas) daugiausia yra autonominėje nervų sistemoje ir reguliuoja širdies ritmą, kraujospūdį ir virškinimą. Centrinėje nervų sistemoje norepinefrinas dalyvauja kontroliuojant dėmesį, miego ir pabudimo ciklą bei maitinimosi elgesį. Ląsteliniai norepinefrino receptoriai skirstomi į dvi klases: alfa ir beta adrenerginius receptorius. Alfa adrenerginiai receptoriai skirstomi į alfa1 ir alfa2 potipius, o beta adrenerginiai potipių receptoriai vadinami beta1, beta2 ir beta3.
Adrenalinas (adrenalinas) daugiausia yra autonominėje nervų sistemoje. Jis atlieka panašias funkcijas kaip ir norepinefrinas, o abu neurotransmiteriai jungiasi su alfa ir beta adrenerginiais receptoriais. Tačiau epinefrinas dažniau naudojamas kaip hormonas endokrininėje sistemoje.
Įvairių alfa ir beta adrenerginių receptorių agonistų ir antagonistų sąrašas pateiktas 1 lentelėje.
Dopaminas reguliuoja įvairias centrinės ir periferinės nervų sistemos funkcijas, sąveikaudamas su penkiais dopamino receptorių potipiais, vadinamais D1, D2, D3, D4 ir D5 receptoriais [20]. Buvo pranešta apie dopaminerginių signalų perdavimo takų reguliavimo panaikinimą sergant keliomis neurologinėmis ligomis, tokiomis kaip Parkinsono liga, su alkoholizmu ir psichikos ligomis, tokiomis kaip bipolinis sutrikimas, šizofrenija ir depresija [20].
Antagonistas (abėcėlės tvarka) | Taikymas | D tipo receptoriai | Bibliografinės nuorodos |
---|---|---|---|
Benperidolis | Tipiški antipsichoziniai vaistai (šizofrenija) | D2 ir kai kurių serotonino receptorių | [21, 22] |
Chlorpromazinas | Tipiški antipsichoziniai vaistai (šizofrenija) | Didelis surišimo afinitetas D3. Chlorpromazinas taip pat jungiasi su D1, D2, D4 ir D5. | [23, 24] |
Klopentiksolis (Sordinol) | Tipiškas antipsichozinis vaistas (nepatvirtintas naudoti JAV) | D1 ir D2 | [21] |
Droperidolis | Tipiškas antipsichozinis ir antiemetikas | D2 | [21] |
Haloperidolis | Tipiški antipsichoziniai vaistai (šizofrenija) | Didelio afiniteto surišimas su D2, D3 ir D4. Jis taip pat jungiasi su mažesniu afinitetu D1 ir D5. | [21, 23, 24] |
Flufenazinas | Tipiški antipsichoziniai vaistai (šizofrenija) | Didelis giminingumas D2 ir D3. Jis taip pat jungiasi su mažesniu afinitetu D1 ir D5. | [21, 23, 24] |
Flupentiksolis | Tipiški antipsichoziniai vaistai (šizofrenija ir antidepresantai) | D1, D2, D3 ir D5 | [21, 23] |
Fluspirilenas | Tipiški antipsichoziniai vaistai (šizofrenija) | D2 | [21] |
Penfluridolis (Semap, Micefal, Longoperidol) | Tipiški antipsichoziniai vaistai (šizofrenija ir kiti panašūs sutrikimai) | D2 | [21] |
Perazinas | Tipiški antipsichoziniai vaistai (šizofrenija) | D3 | [21, 25] |
Perfenazinas | Tipiški antipsichoziniai vaistai (sujaudinta derpesija) | D1 ir D2 | [21] |
Pimozidas | Tipiški antipsichoziniai vaistai (šizofrenija ir Tourette sindromas) | Didelis giminingumas D2 ir D3. Jis taip pat jungiasi su mažesniu afinitetu D4. | [21, 23] |
Spiperonas | Tipiški antipsichoziniai vaistai (šizofrenija) | Didelis giminingumas D2, D3 ir D4. Jis taip pat jungiasi su mažesniu afinitetu D1. | [21, 23] |
Sulpiridas | Tipiški antipsichoziniai vaistai (šizofrenija ir antidepresantai) | D2 ir D3 | [21] |
Tioridazinas | Tipiški antipsichoziniai vaistai (šizofrenija) | Didelis giminingumas D2, D3 ir D4. Jis taip pat jungiasi su mažesniu afinitetu D1 ir D5. | [23] |
Amisulpridas (Solianas) | Netipiniai antipsichoziniai vaistai (šizofrenija, depresija ir bipolinis sutrikimas) | D2 ir D3 | [23] |
Asenapinas (Saphris ir Sycrest) | Netipiniai antipsichoziniai vaistai (šizofrenija ir bipolinis sutrikimas) | D2, D3 ir D4 | [26] |
Aripiprazolas (Abilify) | Netipiniai antipsichoziniai vaistai (šizofrenija, bipolinis sutrikimas ir depresija) | D2Aripiprazolas yra dalinis D3 antagonistas | [21, 26, 27] |
Klozapinas (Clozaril) | Netipiniai antipsichoziniai vaistai (šizofrenija) | D2 ir D3 | [23] |
Loksapinas | Netipiniai antipsichoziniai vaistai (šizofrenija ir bipolinis sutrikimas) | D2, D3 ir D4 | [28] |
Nemonapridas | Netipiniai antipsichoziniai vaistai | D3, D4 ir D5 | [24] |
Olanzapinas (Zyprexa) | Netipiniai antipsichoziniai vaistai (šizofrenija ir bipolinis sutrikimas) | D1, D2, D3, D4 ir D5 | [23] |
Kvetiapinas (Seroquel) | Netipiniai antipsichoziniai vaistai (šizofrenija, bipolinis sutrikimas ir didžioji depresija) | D1, D2 ir D4. Jis taip pat jungiasi su mažesniu afinitetu D4 | [23] |
Paliperidonas (Invega) | Netipiniai antipsichoziniai vaistai (šizofrenija ir šizoafektiniai sutrikimai) | D2, D3 ir D4. Jis taip pat jungiasi su mažesniu afinitetu D1 ir D5. | [29] |
Remoksipridas (Roxiam) | Netipiniai antipsichoziniai vaistai (šizofrenija) | Vidutinis surišimo afinitetas su D2 | [21, 23, 30] |
Risperidonas (Risperdal) | Netipiniai antipsichoziniai vaistai (šizofrenija ir bipolinis sutrikimas) | D2, D3 ir D4 | [21, 23, 29] |
Tiapridas | Netipiniai antipsichoziniai vaistai (priklausomybė nuo alkoholio, diskinezija, Hantingtono chorėja ir psichomotorinis sujaudinimas) | D2 ir D3 | [21, 31] |
Ziprazidonas (Geodonas) | Netipiniai antipsichoziniai vaistai (šizofrenija, bipoliniai sutrikimai ir depresija) | D2 | [21, 32] |
Domperidonas (Motilium) | Pykinimas ir vėmimas (vaistai nuo vėmimo, gastroprokinetiniai vaistai ir galaktagogas) | D2 | [33, 34] |
Bromopridas | Pykinimas ir vėmimas (vaistai nuo vėmimo) | D2 ir D3 | [21, 35] |
Metoklopramidas | Pykinimas ir vėmimas (naudojamas gastroparezei gydyti). | D2 | [21, 36] |
Etiklopridas | Farmakologiniai tyrimai | D2 ir D3 | [23, 24, 37] |
Nafadotridas | Farmakologiniai tyrimai | D2 ir D3 | [21, 23, 24] |
Raklopridas | Farmakologiniai tyrimai | D2 ir D3 | [21, 23] |
SKF81297 | Farmakologiniai tyrimai | D1 ir D5 | [38] |
Dopamino aktyvumo moduliavimas agonistais arba antagonistais gali padėti geriau suprasti signalizacijos kelius, susijusius su biologiniu dopamino poveikiu, ir, galbūt, paskatinti atrasti ir (arba) sukurti naujus gydymo būdus, skirtus pirmiau minėtiems neurologiniams sutrikimams gydyti. ligos [20].
Yra du dopamino agonistų poklasiai: ergolininiai ir neergolininiai dopamino agonistai [39], kurie sąveikauja su D2 tipo dopamino receptoriais. Ergolino dopamino agonistus sudaro: lizuridas, bromokriptinas, kabergolinas ir bromokriptinas [40-44], o ne ergolino dopamino agonistai yra pramipeksolis ir ropinirolis [39, 45].
Apomorfinas buvo vienas iš pirmųjų sukurtų dopamino agonistų ir sąveikauja su D1 ir D2 tipo dopamino receptoriais [46-48].
Šeima | Potipiai | Receptorių klasifikacija |
---|---|---|
5-HT1 | 5-HT1A 5-HT1B 5-HT1D 5-HT1E 5-HT1F | Gi/Go-baltymas susietas |
5-HT2 | 5-HT2A 5-HT2B 5-HT2C | Sujungtas su GqG11 baltymu |
5-HT3 | - | Ligandų valdomas Na+ ir K+ katijonų kanalas |
5-HT4 | - | Gs-baltymas susietas |
5-HT5 | 5-HT5A 5-HT5B | Gi/Go-baltymas susietas |
5-HT6 | - | Gs-baltymas susietas |
5-HT7 | - | Gs-baltymas susietas |
Iki šiol buvo sukurtos ir naudojamos kaip antipsichoziniai vaistai dviejų kartų dopamino antagonistai [49-52], kiti dopamino antagonistai naudojami pykinimui ir vėmimui gydyti, o kai kurie dopamino antagonistai naudojami tik tyrimo tikslais. Dopamino antagonistai buvo sukurti taip, kad blokuotų visą D tipo dopamino receptorių spektrą (žr. 2 lentelę).
Tiriami dopamino antagonistai: etiklopridas [23, 37], nafadotridas [23] ir raclopridas [23]. Įdomu tai, kad raklopridas taip pat gali būti naudojamas PET vaizdavimui, siekiant stebėti Huntingtono liga sergančių pacientų klinikinę eigą [53].
Tipas | Serotonino receptorių agonistai | Funkcijos |
---|---|---|
5-HT1A | Aripiprazolas | Dalinis agonistas. Netipinis antipsichozinis vaistas, šizofrenija |
Asenapinas | Dalinis agonistas. Netipinis antipsichozinis vaistas, šizofrenija | |
Azapironai (buspironas, gepironas ir tandospironas) | Daliniai agonistai. Antidepresantai, anksiolitikai | |
Klozapinas | Dalinis agonistas. Netipinis antipsichozinis vaistas, šizofrenija | |
Flibanserinas | Dalinis agonistas. Moterų seksualinės funkcijos sutrikimai | |
Lurasidonas | Dalinis agonistas. Netipinis antipsichozinis vaistas, šizofrenija | |
Kvetiapinas | Dalinis agonistas. Netipinis antipsichozinis vaistas, šizofrenija | |
Vilazodonas | Dalinis agonistas. Antidepresantas | |
Vortioksetinas | Dalinis agonistas. Antidepresantas | |
Ziprazidonas | Dalinis agonistas. Netipinis antipsichozinis vaistas, šizofrenija | |
5-HT1B | Eltoprazinas | Kuriamas agresyvaus elgesio kontrolei |
Ergotaminas | Antimigrena | |
Serenikai (batoprazinas, eltoprazinas ir fluprazinas) | Sumažinkite agresyvų elgesį gyvūnų modeliuose | |
Triptanai (naratriptanas, rizatriptanas ir sumatriptanas) | Naudojamas migrenos ir klasterinio galvos skausmo priepuolių gydymui | |
5-HT1D | Ergotaminas Tryptanai. | Antimigrena |
5-HT1E | Eletriptanas (triptanas) | Antimigrena |
BRL-54443 | Naudojamas tyrimuose | |
5-HT1F | BRL-54443 | Naudojamas tyrimuose |
Lasmiditanas | Kuriamas migrenos gydymui | |
Triptanai (eletriptanas, naratriptanas ir sumatriptanas) | Antimigrena | |
5-HT2A | 25-NB serija | Fenetilaminas, serotoninerginis psichodelinis preparatas. Labai selektyvus 5-HT2A 5-HT2A receptoriams gali sukelti haliucinacijas, susijaudinimą, agresiją, hipertenziją, tachikardiją, hipertermiją, hiperpireksiją. klonusas ir traukuliai. |
LSD | Serotonerginis psichodelinis, haliucinogeninis poveikis | |
Meskalinas | Serotonerginis psichodelinis, haliucinogeninis poveikis | |
Psilocibinas | Serotonerginis psichodelinis, haliucinogeninis poveikis | |
5-HT2B | LSD | Serotonerginis psichodelinis, haliucinogeninis poveikis |
Psilocibinas | Serotonerginis psichodelinis, haliucinogeninis poveikis | |
Kabergolinas | Širdies fibrozė | |
Fenfluraminas | Širdies fibrozė | |
Pergolidas | Širdies fibrozė | |
5-HT2C | meta-chlorfenilpiperazinas (mCPP) | Nerimas, depresija ir panikos priepuoliai |
Lorcaserinas | Vaistas nuo nutukimo, apetitą slopinantis | |
5-HT3 | 2-metil-5-hidroksitriptaminas (2-metilserotoninas) Kipazinas | Naudojamas tyrimuose |
5-HT4 | Cisapridas Prukalopridas Tegaserodas | Virškinimo trakto motorika |
5-HT5A | Valeno rūgštis | Palengvinti miegą |
5-HT6 | E-6801 E-6837 EMDT BŪDAS-181 BŪDAS-187 BŪDAS-208 BŪDAS-466 | Šie specifiniai 5-HT6 receptorių agonistai nebuvo patvirtinti terapiniam naudojimui. Tyrimai su gyvūnų modeliais parodė neigiamą poveikį pažinimui ir atminčiai. |
5-HT7 | AS-19 | Naudojamas tyrimuose |
neselektyvus | Serotonerginiai psichodeliniai vaistai (amfetaminai, lizergamindai, fenetilaminai ir triptaminai) | Haliucinogeninis serotonerginių psichodelikų poveikis atsiranda dėl 5-HT2A receptorių stimuliavimo. |
Serotoninas gaunamas iš aminorūgšties triptofano. Dauguma serotoniną išskiriančių neuronų yra smegenų kamiene, o jų aksonai projektuojami į kelias smegenų sritis. Serotonino funkcijos apima maitinimosi elgesį, dienos ritmą ir nuotaikos, emocijų ir dėmesio reguliavimą. Serotonino prisijungimas prie jo giminingų receptorių reguliuoja kelių neurotransmiterių ir hormonų sekreciją. Neurotransmiteriai, kurie išsiskiria stimuliuojant nuo serotonino priklausomą ašį, yra dopaminas, epinefrinas ir (arba) norepinefrinas, acetilcholinas, glutamatas ir gama-aminosviesto rūgštis (GABA), o nuo serotonino priklausomi hormonai yra prolaktinas, oksitocinas, kortizolis, medžiaga P, kortikotropinas, vazopresinas ir keletas kitų hormonų.
Tipas | Serotonino receptorių antagonistai | Funkcijos |
---|---|---|
5-HT1A | Kvetiapinas (seroquelis) | Netipinis antipsichozinis vaistas. Kvetiapinas taip pat slopina dopamino receptorius D1 ir D2, histamino receptorius H1 ir A1 adrenoreceptorius. |
Metisergidas | Netipinis antipsichozinis vaistas. Metisergidas yra neselektyvus 5-HT1 receptorių blokatorius. Tai gali sukelti retroperitoninę fibrozę ir tarpuplaučio fibrozę. | |
5-HT2A | Klozapinas | Netipinis antipsichozinis vaistas. Klozapinas taip pat slopina D4 receptorius. |
Ciproheptadinas (periaktinas) | Netipinis antipsichozinis vaistas. Ciproheptadinas taip pat slopina histamino receptorių H1. | |
Ketanerinas | Antihipertenzinis. Ketanerinas taip pat slopina alfa 1 adrenoreceptorius. | |
Metisergidas | Netipinis antipsichozinis vaistas. Tai gali sukelti retroperitoninę fibrozę ir tarpuplaučio fibrozę. | |
Nefazodonas | Antidepresantas | |
Risperidonas (risperdal) | Netipinis antipsichozinis vaistas | |
Kvetiapinas (seroquelis) | Netipinis antipsichozinis vaistas. Kvetiapinas taip pat slopina dopamino receptorius D1 ir D2, histamino receptorius H1 ir A1 adrenoreceptorius. | |
Trazodonas | Antidepresantas | |
5-HT2C | Klozapinas Ketanerinas | Netipinis antipsichozinis vaistas. Klozapinas taip pat slopina D4 receptorius. Antihipertenzinis. Ketanerinas taip pat slopina alfa 1 adrenoreceptorius. |
5-HT3 | Dolasetronas Granisetronas Ondansetronas Palonosetronas Tropisetronas | Su chemoterapija susijusio vėmimo gydymas. Pooperacinis pykinimas ir vėmimas |
Alosetronas Cilansetronas | Dirgliosios žarnos sindromas | |
Mirtazapinas | Antidepresantas | |
Neselektyvus | Chlorpromazinas Ciproheptadinas Metergolinas Metisergidas Mianserinas Mirtazapinas Oksetoronas Pizotifenas Propranololis Ritanserinas Spiperonas | Šiame sąraše yra keletas neselektyvių HT antagonistų. |
Kiti serotonino inhibitorių tipai | Fenkloninas (parachlorfenilalaninas) | Slopina fermentą triptofano hidroksilazę, reikalingą serotonino biosintezei. Jis vartojamas karcinoidinio sindromo gydymui. |
Rezerpinas | Sumažina serotonino kiekį smegenyse, širdyje ir kituose organuose. Jis vartojamas hipertenzijai ir depresijai gydyti. |
Serotonino receptoriai taip pat vadinami 5-hidroksitriptamino receptoriais (5-HT receptoriais) ir yra centrinėje ir periferinėje nervų sistemose [54]. Serotonino receptoriai buvo suskirstyti į 7 su G baltymu susietų receptorių šeimas, išskyrus ligandu susietą jonų kanalo receptorių, vadinamą 5-HT3 (3 lentelė). Be to, yra keletas serotonino receptorių potipių (3 lentelė) [55].
Daugelis farmacinių ir rekreacinių vaistų sąveikauja su serotonino receptoriais, pvz., antipsichoziniai vaistai, antidepresantai, antiemetikai, haliucinogenai, anorektikai, vėmimą mažinantys antimigrenos junginiai, entaktogenai ir gastroprokinetiniai vaistai [56].
Serotonino receptorių agonistų sąrašas pateiktas 4 lentelėje, o serotonino receptorių antagonistų sąrašas pateiktas 5 lentelėje.
Histaminas sintetinamas iš aminorūgšties histidino. Yra keturi histamino receptoriai, vadinami H1, H2, H3 ir H4.
Junginys | Tiksliniai histamino receptoriai / receptoriai | Veiksmo tipas | Biologinės funkcijos |
---|---|---|---|
Histamino dihidrochloridas | Visi histamino receptoriai | Endogeninio histamino receptorių agonistas. | Uždegiminės reakcijos, žarnyno fiziologinis aktyvumas, neuromediatorius, turi kraujagysles plečiančių ir bronchus sutraukiančių savybių. |
Histamino fosfatas | Visi histamino receptoriai | Agonistas | Nervų sistemoje veikia kaip neurotransmiteris. Jis taip pat gali veikti kaip vietinis tarpininkas žarnyne, odoje ir imuninėje sistemoje. |
Histamino trifluormetiltoluidido (HTMT) dimaleatas | H1 ir H2 receptoriai | Agonistas. | Stimuliuoja inozitolio trifosfato (IP3) ir kalcio signalizacijos kelią ir skatina mažų cholangiocitų dauginimąsi. Jis taip pat aktyvus in vivo. |
A 943931 dihidrochloridas | H4 receptorius | Antagonistas | Priešuždegiminis ir analgetinis poveikis in vivo. |
Asenapino maleatas | Histamino receptoriai | Antagonistas. Jis taip pat gali slopinti 5-HT receptorius, dopamino receptorius ir adrenoreceptorius. | Antipsichozinis vaistas. |
Astermizolas | H1 receptorius | Antagonistas. Jis taip pat gali slopinti hERG K+ kanalą. | Tai stiprus selektyvus H1 receptorių inhibitorius. Jis taip pat yra stiprus hERG K+ kanalo inhibitorius. Jis yra aktyvus in vivo ir in vitro. |
Bepotastino besilatas | H1 receptorius | Antagonistas | Sumažina putliųjų ląstelių aktyvumą. Jis taip pat slopina eozinofilinę infiltraciją, IL-5 gamybą, leukotrieno B4 (LTB4) ir leukotrieno D4 (LTD4) aktyvumą. |
Betahistino dihidrochloridas | H1 receptorius | H1 receptorių agonistas ir H3 receptorių antagonistas. | Pagerina kochlearinę kraujotaką in vivo sistemoje. |
Cimetidino sulfoksidas | H2 receptorius | Antagonistas | Dalyvauja paraceliulinėje cimetidino absorbcijoje tuščiojoje žarnoje. |
Ebastinas | H1 receptorius | Antagonistas | Tai yra oksigenazės citochromo P450 2J2 (CYP2J2), dalyvaujančio reguliuojant vaistų metabolizmą, substratas. |
Epinastino hidrochloridas | H1 receptorius | Antagonistas | Sumažina putliųjų ląstelių veiklą. |
Feksofenadino hidrochloridas (MDL 16 455A terfenidinas) | H1 receptorius | Antagonistas | Antialerginis |
JNJ-7777120 | H4 receptorius | Antagonistas | Tai labai selektyvus stiprus H4 receptorių inhibitorius. Jis pasižymi priešuždegiminėmis, antifibrotinėmis ir antialerginėmis savybėmis in vivo sistemoje. |
Loratidinas (Loratadinas, SCH 29851) | H1 receptorius | Antagonistas | Antialerginis. |
Olanzapinas | Histamino receptoriai | Antagonistas. Jis taip pat gali blokuoti 5-HT, muskarino receptorius ir dopamino receptorius. | Netipinis antipsichozinis vaistas. Tai taip pat rodo anksiolitinį aktyvumą. |
Olopatadino hidrochloridas | H1 receptorius | Antagonistas | Sumažina histamino išsiskyrimą. |
Pheniramino maleatas | H1 receptorius | Antagonistas | Antihistamininės ir anticholinerginės savybės. Jis naudojamas alerginėms ligoms, įskaitant šienligę ir dilgėlinę, gydyti. |
Roksatidino acetato hidrochloridas | H2 receptorius | Antagonistas | Mažina VEGF ekspresijos lygį, slopina trombocitų funkciją ir skrandžio rūgšties sekreciją. |
VUF8430 dihidrobromidas | H4 receptorius | Antagonistas | Jis gali būti naudojamas neuromoksluose ir neurotransmisijos tyrimams. |
H1 receptorių ekspresija centrinėje nervų sistemoje dalyvauja reguliuojant dėmesį ir susijaudinimą. H1 receptorių stimuliavimas kitose kūno vietose gali sukelti odos bėrimus, kraujagyslių išsiplėtimą, atsirandantį dėl lygiųjų raumenų atsipalaidavimo, kraujagyslių ląstelių sluoksnio atsijungimo ir bronchų susiaurėjimo. H1 receptorių peraktyvėjimas yra susijęs su sezoninės alergijos simptomais.
H2 receptoriai ekspresuojami parietalinėse ląstelėse, esančiose skrandžio gleivinėje ir reguliuojančiose skrandžio rūgšties kiekį. H2 receptoriai taip pat išreiškiami gimdoje, kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelėse, širdyje ir neutrofiluose.
H3 receptoriai yra visoje nervų sistemoje ir kontroliuoja histamino kiekį organizme, kad būtų išvengta per didelės ekspresijos. Taigi, histamino prisijungimas prie H3 receptorių skatina signalus, kurie mažina histamino gamybą.
H4 receptoriai reguliuoja baltųjų kraujo kūnelių išsiskyrimą iš kaulų čiulpų. H4 receptoriai ekspresuojami kaulų čiulpuose, bazofiluose, užkrūčio liaukoje, blužnyje ir plonojoje žarnoje.
Histamino receptorių agonistų ir antagonistų sąrašas pateiktas 6 lentelėje.
Nuo serotonino priklausomi neurotransmiteriai. Kaip ir tikėtasi, su serotoninu susijusi ašis gali skatinti acetilcholino (ACh), glutamato ir gama-aminosviesto rūgšties (GABA) ekspresiją kartu su jau aprašytais biogeniniais aminais: dopaminu, epinefrinu ir (arba) norepinefrinu.
AChR klasė | Biologinės funkcijos | Agonistai | Antagonistai |
---|---|---|---|
Nikotininiai acetilcholino receptoriai (nAChR) | Nikotininiai acetilcholino receptoriai reaguoja į nikotino veikimą ir yra ekspresuojami simpatinių ganglijų postganglioniniuose neuronuose, antinksčių smegenyse ir imuninės sistemos ląstelėse. | Nikotinas, cholinas, citizinas, epibatidinas, lobelinas ir vareniklinas | Ganglionų blokatoriai (heksametonis, mekamilaminas ir trimetafanas) Nedepoliarizuojantys nervų ir raumenų blokatoriai (atrakuris, doksakuris, mivakuris, pankuronis, tubokurarinas ir vekuronis) Depoliarizuojantis neuromuskulinį blokatorių sukcinilcholinas Centrinio veikimo nikotino antagonistai (18-metoksikoronaridinas, 3-metoksimorfinanas, dekstrometorfanas ir dekstrorfanas) |
Muskarininiai acetilcholino receptoriai (mAChR) | Muskarininių acetilcholino receptorių (mAChR) yra centrinėje nervų sistemoje, odos prakaito liaukose, apatiniuose šlapimo takuose ir imuninės sistemos ląstelėse. | Betanecholis, cevimelinas, homatropinas, homatropino metilbromidas, metacholinas, NGX267, pilokarpinas ir ksanomelinas. | Atropinas (D/L-hiosciaminas), atropino metonitratas, aklidinio bromidas, benztropinas, ciklopentolatas, difenhidraminas, doksilaminas, dimenhidrinatas, diciklominas, darifenacinas, flavoksatas, ipratropiumas, mebeverinas, pirnacinas, prociklinopininas, sopolicinas, so tropikamidas, tiotropis, triheksifenidilas (benzheksolis) ir tolterodinas. |
Fermentas cholino acetiltransferazė atlieka cholino acetilinimą, kad susintetintų acetilcholiną, kuris yra svarbiausias neuromediatorius pirminei ir periferinei nervų sistemoms [57-61].
Acetilcholino receptoriai (AChR) apima dvi pagrindines klases, tokias kaip nikotino acetilcholino receptoriai (nAChR) ir muskarininiai acetilcholino receptoriai (mAChR). Be to, yra penki muskarininių acetilcholino receptorių potipiai: M1, M2, M3, M4 ir M5 [62]. Nikotininius acetilcholino receptorius sudaro penki subvienetai, išsidėstę aplink vandens pripildytą porą ir priklauso ligandų valdomų jonų kanalų „Cys-loop“ superšeimai [63], o muskarininius acetilcholino receptorius sudaro vienas baltymas su septyniais transmembraniniais domenais. suriša acetilcholiną tarpląsteliniame komponente ir su GTP surišančiais reguliuojančiais baltymais (G baltymais) tarpląstelinėje dalyje [64].
Nikotino acetilcholino receptorius stimuliuoja nikotinas ir jie ekspresuojami postganglioniniuose neuronuose simpatiniuose ganglijose ir antinksčių šerdyje [65-68], o muskarininiai acetilcholino receptoriai yra centrinėje nervų sistemoje, odos prakaito liaukose, apatiniuose šlapimo takuose. [69-71]. Įdomu tai, kad ir nikotino acetilcholino receptoriai, ir muskarininiai acetilcholino receptoriai taip pat yra imuninės sistemos ląstelėse, tokiose kaip T ir B ląstelės, dendritinės ląstelės ir makrofagai [72].
- Ganglionų blokatoriai (heksametonis, mekamilaminas ir trimetafanas).
- Nedepoliarizuojantys nervų ir raumenų blokatoriai (atrakuris, doksakuris, mivakuris, pankuronis, tubokurarinas ir vekuronis).
- Depoliarizuojantis neuromuskulinį blokatorių sukcinilcholinas.
- Centrinio veikimo nikotino antagonistai (18-metoksikoronaridinas, 3-metoksimorfinanas, dekstrometorfanas ir dekstrorfanas).
Muskarininių acetilcholino receptorių agonistus sudaro: betanecholis, cevimelinas, homatropinas, homatropino metilbromidas, metacholinas, NGX267, pilokarpinas ir ksanomelinas.
Muskarininių acetilcholino receptorių antagonistų sąraše yra šie junginiai: atropinas (D/L-hiosciaminas), atropino metonitratas, aklidinio bromidas, benztropinas, ciklopentolatas, difenhidraminas, doksilaminas, dimenhidrinatas, diciklominas, pirenas, pirenas, mebutropininas, mebutropininas, mebutropinas, darifenacinas , prociklidinas, skopolaminas (L-hioscinas), solifenacinas, tropikamidas, tiotropis, triheksifenidilas (benzheksolis) ir tolterodinas.
Nikotino acetilcholino receptorių ir muskarininių acetilcholino receptorių agonistai ir antagonistai pateikti 7 lentelėje.
agonistai | α-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolpropiono rūgštis (AMPA) [38] glutamo rūgštis iboteno rūgštis kaino rūgštis [38] N-metil-D-asparto rūgštis kviskalio rūgštis |
antagonistai | (2R)-amino-5-fosfonovalero rūgštis (AP5) / DL-APV / DL-AP5 [73] barbitūratai dekstrometorfanas dekstrorfanas dizocilpinas / MK-801 [73] ibogaine ifenprodilis ketaminas kinureno rūgštis memantinas azoto oksidas perampanelis fenciklidinas. |
Glutamato receptoriai daugiausia ekspresuojami ant neuronų ir glijos ląstelių membranos [74] ir gali būti sinaptiniai arba nesinapsiniai glutamato receptoriai.
Glutamato receptorių agonistai yra: α-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolpropiono rūgštis (AMPA), glutamo rūgštis, iboteno rūgštis, kaino rūgštis, N-metil-D-asparto rūgštis ir kviskalio rūgštis.
Glutamato receptorių antagonistų sąrašą sudaro šie vaistai: (2R)-amino-5-fosfonovalero rūgštis (AP5) (prieš NMDA glutamato receptorius) [75], CNQX (6-ciano-7-nitrochinoksalin-2,3-dionas) (prieš AMPA/kainato glutamato receptorius) [75], barbitūratai, dekstrometorfanas, dekstrorafas, dizocilpinas, ibogainas, ifenprodilis, ketaminas, kinureno rūgštis, memantinas, azoto oksidas, perampanelis ir fenciklidinas.
Klasė | Agonistai | Teigiami allosteriniai moduliatoriai | Antagonistai | Neigiami allosteriniai moduliatoriai |
---|---|---|---|---|
GABAA receptoriai | Bamaluzolis gabamidas γ-amino-β-hidroksisviesto rūgštis (GABOB) gaboksadolis gaboksadolis iboteno rūgštis izoguvacinas izonipekotinė rūgštis muscimol fenibutas pikamilonas progabidas progabido rūgštis (SL-75102) propofolis kvskvalaminas tiomuscimolis topiramatas zolpidemas. | Alkoholiai (etanolis, izopropanolis) alopregnanolono avermenktinai barbitūratai benzodiazepinai nebenzodiazepinai bromidai karbamatai chloralozė chlormezanonas klometiazolas dihidroergolinai disulfonialkanai etazepinas etifoksinas imidazolai kavalaktonai loreklezolas petrichloro propofolis piperidinedionai propanididas pirazolopiridinai chinazolinonai stiripentolis valerijono rūgštis valenino rūgštis lakieji organiniai junginiai, tokie kaip chloro hidratas, chloroformas, dietilo eteris ir sevofluranas. | Bicuculline [73] ciprofloksacinas flumazenilas metrazolas tujonas pikrotoksinas [38] gabazinas / SR95531 [73] | Basmisanilis flumazenilas L-655 708 MRK-016 PWZ-029 Ro4938581 TB-21007 |
GABAB receptoriai | 1,4-butandiolis baklofenas gabamidas GABOBAS gama-butirolaktonas gama-hidroksisviesto rūgštis gama-hidroksivalerijono rūgštis gama-valerolakonas lesogaberanas fenibutas pikamilonas progabidas SL-75102 tolgabidas | ADX71441 | 2-OH-saklofenas 2-fenetilaminas CGP-35348 CGP-52432 CGP-55845 ginsenozidai homotaurinas faklofenas SCH-50911 SGS-742 |
GABA receptoriai ekspresuojami subrendusioje centrinėje stuburinių nervų sistemoje ir susideda iš dviejų klasių: GABAA ir GABAB receptorių [76, 77].
GABAA receptoriai taip pat vadinami inotropiniais receptoriais ir susideda iš ligandų valdomų jonų kanalų, o GABAB receptoriai taip pat žinomi kaip metabotropiniai receptoriai ir yra su G baltymu susieti receptoriai [76, 77].
GABAA receptorių agonistai yra: bamaluzolis, gabamidas, γ-amino-β-hidroksisviesto rūgštis (GABOB), gaboksadolis, gaboksadolis, iboteno rūgštis, izoguvacinas, izonipekotinė rūgštis, muscimolis [75], fenibutas, pikamilonas, progamidas 5abidas12. ), propofolis, kvskvalaminas, tiomuscimolis, topiramatas ir zolpidemas. Be to, yra teigiamų allosterinių moduliatorių (PAM) molekulių, kurios sustiprina GABAA receptorių aktyvumą per alosterinį moduliavimą, kuris neapima GABA aktyviosios vietos prisijungimo prie receptoriaus. GABAA receptoriams teigiamų allosterinių moduliatorių sąraše yra šie junginiai: alkoholiai (etanolis, izopropanolis), alopregnanolonas, avermenktinai, barbitūratai, benzodiazepinai, nebenzodiazepinai, bromidai, karbamatai, chloralozė, chlormezanonas, chloralozė, chlormezanonas, dihidrosulfazolinas, dihidrosulfazolinas, etifas, kavalactones, loreclezole, petrichloral, propofol, piperidinediones, propanidid, pyrazolopyridines, quinazolinones, stiripentol, valeric acid, valerenic acid and volatile organic compounds, such as chloral hydrate, chloroform, diethyl ether and sevoflurane.
GABAA receptors antagonists include: bicuculline (1(S),9(R)-(–)-bicuculline methiodide) [75], ciprofloxacin, flumazenil, metrazol and thujone. Negative allosteric modulators for GABAA receptors comprise the following compounds: basmisanil, flumazenil, L-655,708, MRK-016, PWZ-029, Ro4938581, and TB-21007.
GABAB receptors agonists include: 1,4-butanediol, baclofen, gabamide, GABOB, gamma-butyrolactone, gamma-hydroxybutyric acid, gamma-hydroxyvaleric acid, gamma-valerolacone, lesogaberan, phenibut, picamilon, progabide, SL-75102 and tolgabide. The drug ADX71441 is a positive allosteric modulator for GABAB receptors [78].
GABAB receptors antagonists comprise the following drugs: 2-OH-saclofen, 2-phenethylamine, CGP-35348, CGP-52432, CGP-55845, ginsenosides [79], homotaurine [80], phaclofen, SCH-50911 and SGS-742 [81].
So far, no negative allosteric modulators have been identified for GABAB receptors [82].
Epinefrino
Pharmacologic class: Sympathomimetic (direct acting)
Therapeutic class: Bronchodilator, mydriatic
Pregnancy risk category C
Veiksmas
Stimulates alpha- and beta-adrenergic receptors, causing relaxation of cardiac and bronchial smooth muscle and dilation of skeletal muscles. Also decreases aqueous humor production, increases aqueous outflow, and dilates pupils by contracting dilator muscle.
Prieinamumas
Auto-injector for I.M. injection: 1:2,000 (0.5 mg/ml)
Injection: 0.1 mg/ml, 0.5 mg/ml, 1 mg/ml
Ophthalmic drops: 0.5%, 1%, 2% Solution for inhalation (as racepinephrine): 2.5% (equivalent to 1% epinephrine)
Indications and dosages
➣ Bronchodilation anaphylaxis hypersensitivity reaction
Suaugusieji: 0.1 to 0.5 ml of 1:1,000 solution subcutaneously or I.M., repeated q 10 to 15 minutes p.r.n. Or 0.1 to 0.25 ml of 1:10,000 solution I.V. slowly over 5 to 10 minutes may repeat q 5 to 15 minutes p.r.n. or follow with a continuous infusion of 1 mcg/minute, increased to 4 mcg/minute p.r.n. For emergency treatment, EpiPen delivers 0.3 mg I.M. of 1:1,000 epinephrine.
Children: For emergency treatment, EpiPen Jr. delivers 0.15 mg I.M. of 1:2,000 epinephrine.
Adults and children ages 4 and older: One to three deep inhalations of inhalation solution with hand-held nebulizer, repeated q 3 hours p.r.n.
➣ To restore cardiac rhythm in cardiac arrest
Suaugusieji: 0.5 to 1 mg I.V., repeated q 3 to 5 minutes, if needed. If no response, may give 3 to 5 mg I.V. q 3 to 5 minutes.
Suaugusieji: One drop in affected eye once or twice daily. Adjust dosage to meet patient's needs.
➣ To prolong local anesthetic effects
Adults and children: 1:200,000 concentration with local anesthetic
Kontraindikacijos
• Hypersensitivity to drug, its components, or sulfites
• Cardiac dilatation, cardiac insufficiency
• Cerebral arteriosclerosis, organic brain syndrome
• Shock with use of general anesthetics and halogenated hydrocarbons or cyclosporine
• MAO inhibitor use within past 14 days
Precautions
• hypertension, hyperthyroidism, diabetes, prostatic hypertrophy
Administracija
• In anaphylaxis, use I.M. route, not subcutaneous route, if possible.
☞ Inject EpiPen and EpiPen Jr. only into anterolateral aspect of thigh. Don't inject into buttocks or give I.V.
☞ Be aware that not all epinephrine solutions can be given I.V. Check manufacturer's label.
• For I.V. injection, give each 1-mg dose over at least 1 minute. For continuous infusion, use rate of 1 to 10 mcg/minute, adjusting to desired response.
• Use Epi-Pen Jr. for patients weighing less than 30 kg (66 lb).
☞ Don't give within 14 days of MAO inhibitors.
Nepageidaujamos reakcijos
CNS: nervousness, anxiety, tremor, vertigo, headache, disorientation, agitation, drowsiness, fear, dizziness, asthenia,cerebral hemorrhage, cerebrovascular accident (CVA)
CV: palpitations, widened pulse pressure, hypertension, tachycardia, angina, ECG changes,ventricular fibrillation, shock
GU: decreased urinary output, urinary retention, dysuria
Respiratory: dyspnea, pulmonary edema
Skin: urticaria, pallor, diaphoresis, necrosis
Kita: hemorrhage at injection site
Sąveikos
Drug-drug. Alpha-adrenergic blockers: hypotension from unopposed beta-adrenergic effects
Antihistamines, thyroid hormone, tricyclic antidepressants: severe sympathomimetic effects
Beta-adrenergic blockers (such as propranolol): vasodilation and reflex tachycardia
Cardiac glycosides, general anesthetics: increased risk of ventricular arrhythmias
Diuretics: decreased vascular response Doxapram, mazindol, methylphenidate: enhanced CNS stimulation or pressor effects
Ergot alkaloids: decreased vasoconstriction
Guanadrel, guanethidine: enhanced pressor effects of epinephrine
Levodopa: increased risk of arrhythmias
Levothyroxine: potentiation of epinephrine effects
MAO inhibitors: increased risk of hypertensive crisis
Drug-diagnostic tests. Gliukozė: transient elevation
Lactic acid: elevated level (with prolonged use)
Patient monitoring
☞ Monitor vital signs, ECG, and cardiovascular and respiratory status. Watch for ventricular fibrillation, tachycardia, arrhythmias, and signs and symptoms of shock. Ask patient about anginal pain.
• Assess drug's effect on underlying problem (such as anaphylaxis or asthma attack), and repeat dose as needed.
☞ Monitor neurologic status, particularly for decreased level of consciousness and other signs and symptoms of cerebral hemorrhage or CVA.
• Monitor fluid intake and output, watching for urinary retention or decreased urinary output.
• Inspect injection site for hemorrhage or skin necrosis.
Patient teaching
• Teach patient who uses auto-injector how to use syringe correctly, when to inject drug, and when to repeat doses.
• Teach patient who uses hand-held nebulizer correct use of equipment and drug. Explain indications for both initial dose and repeat doses.
☞ Inform patient that drug may cause serious adverse effects. Tell him which symptoms to report.
• If patient will self-administer drug outside of health care setting, explain need for prompt evaluation by a health care provider to ensure that underlying disorder has been corrected.
• As appropriate, review all other significant and life-threatening adverse reactions and interactions, especially those related to the drugs and tests mentioned above.
Tipai
Antagonistai can be classified into different categories depending on the mechanism they use to antagonize a particular biological response. They can also be classified de[ending on the type of receptor.
Here, we will discuss different types of antagonists
depending upon their mechanism of action.
Chemical Antagonists
It is a type of antagonist that binds to a drug or ligand and renders it ineffective. A chemical antagonist does so by causing certain chemical changes in the ligand it binds.
The antagonist binds to the agonist and forms an inactive complex that cannot perform any function.
Pavyzdžiui, protamine sulfate is a positively charged drug. When it is given IV, it binds to heparin a negatively charged drug, forming an inactive complex. As a result, heparin cannot perform its function.
Physiological Antagonist
It is a type of antagonist that binds to a separate receptor and counters the effect of the agonist. Two drugs would be said physiological antagonists of one another, if they bind to two different receptors and produce opposite effects.
For example, insulin and glucagon are physiological
antagonists of one another. Both of them bind to two different receptors, but
the effects produced by each of them are opposite to each other. insulino
decreases blood glucose levels while glucagon increases it.
Pharmacological Antagonist
Pharmacological antagonist binds to the same receptor as the agonist does. It occupies the binding site of the receptor and prevents the binding of agonist to the receptor. In this way, it prevents the activation of the receptor. These include receptor blockers such as alpha-blockers, beta-blockers, etc.
Depending on the fact that whether their effect can be
countered or not, pharmacological antagonists are further divided into two
tipai:
Reversible or competitive antagonist
It is a type of pharmacological antagonist whose
effect can be countered by increasing the concentration of agonist.
For example, prazosin is a reversible antagonist of
alpha-1 receptors.
Irreversible or non-competitive antagonist
It is a type of pharmacological antagonist whose
effects cannot be countered by increasing the concentration of agonist.
Pavyzdžiui, phenoxybenzamine is an irreversible antagonist of alpha-receptors.
Allosteric Antagonist
It is a type of antagonist that binds to the receptors but on a different as compared to the binding site of the real agonist. Įrišimas iš allosteric antagonist induces changes in the receptor.
This type of antagonist can prevent the activation of receptor even after binding of the agonist. They can also change shape of the binding site in such a way that it no longer binds to the agonist.
Physical antagonist
It is a type of antagonist that is based on the
physical property of the drug. It can bind to the agonist and prevent its
veiksmas.
For example, when charcoal is used in case of poison
ingestion, such as alkaloid poisons it acts as a physical antagonist. Tai turi
the ability to absorb the poison. In this way, it prevents the poison from
entering the bloodstream, thus countering it.
Atvirkštiniai agonistai
Although sounds more like an agonist, an inverse agonist is a special type of antagonist. An inverse agonist binds to the same receptor as the agonist does. However, instead of increasing the activity of the receptor, an inverse agonist decreases it.
Inverse
agonist works only when the receptor has some intrinsic activity. Tuo atveju,
the binding of an agonist increases the intrinsic activity of the receptor
whereas binding of an inverse agonist decreases it.
GABAA receptoriai have intrinsic activity. Agonists of GABAA receptors include muscimol, whereas certain beta-carbolines act as inverse agonists of GABAA receptoriai.
Farmakologija
Epinephrine injection is indicated in the emergency treatment of allergic reactions (Type I) including anaphylaxis to stinging insects (e.g., order Hymenoptera, which include bees, wasps, hornets, yellow jackets and fire ants) and biting insects (e.g., triatoma, mosquitos), allergen immunotherapy, foods, drugs, diagnostic testing substances (e.g., radiocontrast media) and other allergens, as well as idiopathic anaphylaxis or exercise-induced anaphylaxis. Injectable epinephrine is intended for immediate/urgent administration in patients, who are found to be at increased risk for anaphylaxis, including individuals with a history of anaphylaxis. Selection of the appropriate dosage strength is determined according to body weight Label .
Epinephrine's cardiac effects may be of use in restoring cardiac rhythm in cardiac arrest due to various causes but is not used in cardiac failure or in hemorrhagic, traumatic, or cardiogenic shock 17 .
Epinephrine is used as a hemostatic agent. It is also used in treating mucosal congestion of hay fever, rhinitis, and acute sinusitis to relieve bronchial asthmatic paroxysms in syncope due to complete heart block or carotid sinus hypersensitivity for symptomatic relief of serum sickness, urticaria, angioneurotic edema for resuscitation in cardiac arrest following anesthetic accidents in simple (open angle) glaucoma for relaxation of uterine musculature and to inhibit uterine contractions. Epinephrine injection can be utilized to prolong the action of local anesthetics 17 .
In addition to the above, epinephrine is used as an over the counter (OTC) agent for the intermittent symptoms of asthma, such as wheezing, tightness of chest and shortness of breath 18 . It is also used for the maintenance of mydriasis during intraocular surgery 15 .
Epinephrine is a sympathomimetic drug. It causes an adrenergic receptive mechanism on effector cells and mimics all actions of the sympathetic nervous system except those on the facial arteries and sweat glands 17 .
Important effects of epinephrine include increased heart rate, myocardial contractility, and renin release via beta-1 receptors. Beta-2 effects produce bronchodilation which may be useful as an adjunct treatment of asthma exacerbations as well as vasodilation, tocolysis, and increased aqueous humor production 15 . In croup, nebulized epinephrine is associated with both clinically and statistically significant transient reduction of croup symptoms 30 minutes post-treatment 7 . Epinephrine also alleviates pruritus, urticaria, and angioedema and may be helpful in relieving gastrointestinal and genitourinary symptoms associated with anaphylaxis because of its relaxing effects on the smooth muscle of the stomach, intestine, uterus, and urinary bladder Label .
Epinephrine acts on alpha and beta-adrenergic receptors. Epinephrine acts on alpha and beta receptors and is the strongest alpha receptor activator 17 . Through its action on alpha-adrenergic receptors, epinephrine minimizes the vasodilation and increased the vascular permeability that occurs during anaphylaxis, which can cause the loss of intravascular fluid volume as well as hypotension. Epinephrine relaxes the smooth muscle of the bronchi and iris and is a histamine antagonist, rendering it useful in treating the manifestations of allergic reactions and associated conditions 19 . This drug also produces an increase in blood sugar and increases glycogenolysis in the liver 17 . Through its action on beta-adrenergic receptors, epinephrine leads to bronchial smooth muscle relaxation that helps to relieve bronchospasm, wheezing, and dyspnea that may occur during anaphylaxis Label .
Following I.V. (intravenous) injection, epinephrine disappears rapidly from the blood stream. Subcutaneously or I.M. (intramuscular) administered epinephrine has a rapid onset and short duration of action. Subcutaneous (SC) administration during asthmatic attacks may produce bronchodilation within 5 to 10 minutes, and maximal effects may occur within 20 minutes. The drug becomes fixed in the tissues rapidly 17 , Label .
Epinephrine is rapidly inactivated mainly by enzymic transformation to metanephrine or normetanephrine, either of which is then conjugated and excreted in the urine in the form of both sulfates and glucuronides. Either sequence results in the formation of 3-methoxy-4- hydroxy-mandelic acid(vanillylmandelic acid, VMA) which is shown to be detectable in the urine 17 . Epinephrine is rapidly inactivated in the body mostly by the enzymes COMT (catechol-O-methyltransferase) and MAO (monoamine oxidase). The liver is abundant in the above enzymes, and is a primary, although not essential, tissue in the degradation process 13 .
Hover over products below to view reaction partners
The majority of the dose of epinephrine is seen excreted in the urine 13 , Label . About 40% of a parenteral dose of epinephrine is excreted in urine as metanephrine, 40% as VMA, 7% as 3-methoxy-4-hydroxyphenoglycol, 2% as 3,4-dihydroxymandelic acid, and the rest as acetylated derivatives. These metabolites are excreted mainly as the sulfate conjugates and, to a lesser extent, the glucuronide conjugates. Only small amounts of the drug are excreted completely unchanged 16 .
The plasma half-life is approximately 2-3 minutes. However, when administered by subcutaneous or intramuscular injection, local vasoconstriction may delay absorption so that epinephrine's effects may last longer than the half-life suggests 13 .
Intravenous injection produces an immediate and intensified response. Following intravenous injection, epinephrine disappears rapidly from the blood stream 19 .
Epinephrine is teratogenic in rats when given in doses about 25 times the human doses. It is unknown whether epinephrine can cause fetal harm when administered to a pregnant woman or can affect reproduction capacity. Epinephrine should be given to a pregnant woman only if clearly required in critical situations/emergencies 19 .
Labor and Delivery Parenteral administration of epinephrine, if used as support for blood pressure during low or other spinal anesthesia for delivery, can lead to the acceleration of fetal heart rate and should not be used in obstetrics when maternal blood pressure is higher than 130/80. Epinephrine may delay the second stage of labour.
Common and generalized adverse effects: Transient and minor side effects of anxiety, headache, fear, and palpitations may occur with therapeutic doses of epinephrine, especially in hyperthyroid individuals. Repeated local injections may result in necrosis at sites of injection due to vascular constriction. Cerebral hemorrhage hemiplegia subarachnoid hemorrhage anginal pain in patients with angina pectoris anxiety restlessness throbbing headache tremor weakness dizziness pallor respiratory difficulty palpitation apprehensiveness sweating nausea vomiting Label .
Cardiovascular effects: Inadvertently induced high arterial blood pressure may result in angina pectoris (especially when coronary insufficiency is present), cardiac ischemia, or aortic rupture Label , 15 . Epinephrine may cause serious cardiac arrhythmias in patients not suffering from heart disease and patients with organic heart disease receiving drugs that sensitize the cardiac muscle. With the injection of epinephrine 1:1,000, a paradoxical but transient lowering of blood pressure, bradycardia and apnea may occur immediately post-injection Label .
Cerebrovascular hemorrhage: Overdosage or accidental I.V. injection of epinephrine may lead to cerebrovascular hemorrhage resulting from the sharp rise in blood pressure Label .
Renal vasoconstriction: Parenterally administered epinephrine initially may produce constriction of renal blood vessels and decrease urine formation. High doses may cause complete renal shutdown 19 .
Pulmonary edema: Fatality may also result from pulmonary edema due to the peripheral constriction and cardiac stimulation produced by epinephrine injection Label .
Digital vasoconstriction: Since epinephrine is a strong vasoconstrictor, accidental injection into the digits, hands or feet may lead to the loss of blood flow to the affected area. Treatment should be directed at vasodilation in addition to further treatment of anaphylaxis Label .
8. Two Main Classes of Receptor Ligands in Pharmacology: Agonists & Antagonists
Agonists: tend to be smaller molecules that effect activation of receptors.
Note: This may result in stimulation or inhibition of cell and organ function
Full agonists: produces maximal biological response
Partial agonists: produces partial maximal biological response as compared to full agonist
- turi žemesnę POSITIVE INTRINSIC veikla
- Gegužė COMPETITIVELY INHIBIT full agonist preventing maximal biological response
- If the partial agonist is bound to the receptor, the full agonist cannot bind
Why use a partial agonist? Full agonist may cause too much activation resulting in toxicity or receptor adaptation on prolonged use (desensitization, downregulation). The lower efficacy of partial agonists minimizes these complications.
Inverse agonists: produces opposite biological response to that of the endogenous agonist/neurotransmitter
- turi NEGATIVE INTRINSIC veikla (EFFICACY)
Example: GABA A receptor: agonists (benzodiazepines) produce a sedative effect whereas inverse agonists (i.e. Rho15-4513 — originally designed as alcohol antidote) produce anxiety-like effects.
Antagonists: tend to be larger molecules producing INHIBITORY poveikis.
**Antagonists DO NOT turėti INTRINSIC ACTIVITY (EFFICACY): reminder: antagonist simply block the agonist from binding. Furthermore, keep in mind that just because antagonists do not have intrinsic activity does not mean they do not have physiological consequences.
Pavyzdys: While the beta-1 antagonist DOES NOT turėti INTRINSIC activity on its own, it still has pharmacological effects in vivo. Under normal circumstances, when a person is exercising norepinephrine is released binds to beta-1 receptors resulting in increased cardiac inotropy (contractility) as well as increased chronotropy (heart rate) to accommodate the increased demand for oxygen. If an individual were using a beta-1 antagonist (a.k.a. beta blocker), it would prevent norepinephrine from binding to beta-1 receptors thus causing reduced contractility and lower heart rate compared to someone who is not using a beta-1 antagonist. Labetalol is an example of a beta-1 antagonist used in individuals who have angina (chest pain) associated with increased heart rate. This drug enables them to exercise, while maintaining a lower heart rate so as to avoid chest pain.
Competitive Antagonist/Inhibitor: REVERSIBLE arba SURMMOUNTABLE
- Binds to a receptor at the same site as an endogenous or pharmacological agonist, blocking agonist binding and therefore receptor activation.
- Antagonism is reversed by increasing the amount/dose of agonist (surmountable). While competitive antagonists do not affect agonist efficacy (maximal response), they do decrease AFFINITY ir POTENCY. Thus, a normal maximal response to the agonist may be attained in the presence of a competitive antagonist, albeit at higher agonist concentrations. Thus, agonist dose-response curve is therefore SHIFTED TO THE RIGHT (more agonist needed to produce the same response) in the presence of a competitive antagonist (REFER TO GRAPH).
The receptor can interact with the agonist OR į competitive antagonist, but not both, i.e. binding is mutually exclusive.
See above: When the agonist concentration/dose is gradually increased, the equilibrium shifts towards formation of agonist-receptor complex [B]. The opposite is true when the antagonist concentration is increased [A].
- Competitive antagonists have an affinity (potency) for a receptor, however, do not have intrinsic activity: REMINDER: antagonists lack intrinsic activity
Non-Competitive Receptor Antagonists: UNSRUMMOUNTABLE
Two class:A. IRREVERSIBLE
B. ALLOSTERICA. Irreversible Non-Competitive Antagonists:
- Usually bind to the same site as the agonist, however, it is not readily displaced like competitive antagonists.
- Generally irreversible due to the formation of a covalent bond between the antagonist and the receptor, in essence reducing the number of receptors available to the agonist.
- In the ABSENCE apie SPARE RECEPTORS: The agonist dose-response curve will exhibit a lower maximum that is proportional to the dose of the non-competitive antagoinst.
- See above: Unlike competitive antagonists, non-competitive antagonists reduce the actual number of receptors available to be activated, therefore, EFFICACY yra REDUCED. The agonist exhibits a lower maximum response in the presence of the non-competitive inhibitor.
- A agonistas
- A + B agonist with irreversible non-competitive antagonist
In the presence of spare receptors: Agonist dose-response curve will exhibit unaltered maximal response with increasing doses of the irreversible antagonist, until all spare receptors are exhausted. At this point, higher doses of the antagonist will cause dose-dependent reduction in the maximal response (reduced efficacy).
- See above: A, agonist alone exhibits maximal response (efficacy) and affinity (potency) for the receptor. B, agonist plus non-competitive antagonist: the agonist still exhibits maximal response because there are spare receptors, however, its affinity for the receptor is reduced. It is not until D, agonist plus higher concentration of non-competitive antagonist, that the agonist starts to exhibit a lower maximal response as all spare receptors have been eliminated by the irreversible antagonist.
B. Allosteric Non-Competitive Antagonists: A drug may bind to a site (allosteric site) on the receptor different from that where an agonist binds (primary or classical binding site). Binding to the allosteric site modifies the conformation of the primary site. In case of (negative) allosteric antagonists the altered conformation is less responsive to the agonist. Increasing agonist concentration does not displace the allosteric antagonist from the receptors since the two drugs bind to different sites, i.e. this type of antagonism is non-competitive and unsurmountable. See other types of allosteric modulators below.
Physiological Antagonist
- Molecules that do NE bind the same receptor as the endogenous or a pharmacological agonist, but produce an effect that is opposite to the agonist effect.
Pavyzdys: epinephrine is a physiological antagonist to histamine, even though they bind to their own specific receptors. When histamine binds to its receptor, arterial pressure decreases through vasodilation. However, when epinephrine binds to its receptor, arterial pressure increases through vasoconstriction, thus counteracting histamine or producing an antihistamine effect.
- Drugs that do not interact with the agonist receptor but rather reduce the concentration of an agonist by forming a chemical complex taip pat known as chelating agents.
Pavyzdys: Phosphate binders are used to prevent hyperphosphatemia in patients who have chronic kidney disease. Phosphate binders can act as a chemical antagonist with nemažai medications including quinolone. Phosphate binders from a complex with quinolone reducing its effectiveness. Patients should be counseled to take a phosphate binder 3 hours before or after taking quinolone.
Serotonin Reuptake Inhibitors
Selective serotonin reuptake inhibitors belong to a class of drugs that have anti-depressant and anxiolytic, or anti-anxiety, effects. They block the absorption of brain serotonin back into the neurons. This leaves a larger amount of naturally occurring serotonin available for binding to serotonin receptors in the brain. Via the serotonin receptors, serotonin regulates the processing of negative emotions in the amygdala, the brain's main fear center. As fear is one of the main catalysts for the secretion of the stress chemicals cortisol, epinephrine and norepinephrine from the adrenal glands, down-regulating fear can lower blood concentrations of norepinephrine.
The newest class of anti-depressants, which selectively inhibits the reuptake of both serotonin and norepinephrine, may be even more successful in treating depression and anxiety and lowering blood concentrations of stress chemicals, according to a study in the October 2009 issue of "Journal of Medicinal Chemistry."
- Selective serotonin reuptake inhibitors belong to a class of drugs that have anti-depressant and anxiolytic, or anti-anxiety, effects.
- The newest class of anti-depressants, which selectively inhibits the reuptake of both serotonin and norepinephrine, may be even more successful in treating depression and anxiety and lowering blood concentrations of stress chemicals, according to a study in the October 2009 issue of "Journal of Medicinal Chemistry."
Diskusija
Taken together, these studies demonstrate how stress, with its associated elevation of the stress hormone epinephrine, can impair cutaneous wound healing: by activation of the epidermal keratinocyte β2AR, blunting of promigratory signaling pathways, stabilizing a stationary cell morphologic phenotype, and subsequently diminishing migratory speed required for efficient wound re-epithelialization. This work also expands the developing understanding of how stress can modulate wound healing, which until now has focused primarily on the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) and glucocorticoid-mediated pathway. The results presented here demonstrate that the neuroendocrine stress response, with the emblematic increase in epinephrine, can also directly affect the wound repair process. Both genetic and pharmacologic approaches demonstrate the dependence of the epinephrine-mediated impairment on an intact keratinocyte β2AR, and implicate this receptor in the impairment of healing in the burn-wound stress model used here. While some of the pathways for glucocorticoid-induced impairment of healing have been elucidated [4,7], the glucocorticoid and catecholamine pathways may crosstalk to impact healing. Here we note a burn-induced rapid rise in epidermal PNMT in the immediate burn wound vicinity. Levels of this epinephrine synthesizing enzyme have been reported to be elevated by stress in multiple tissue by both glucocorticoid-dependent and -independent mechanisms [30]. The PNMT promoter has a glucocorticoid response element [31], and elevations in circulating cortisol induce rapid increases in the PNMT transcripts and protein expression [32]. Interestingly, epidermal keratinocytes have recently been found to have glucocorticoid synthesizing ability, and this synthesis is increased in wounding [33,34]. Thus, a local hormonal signaling pathway can be envisioned, where wounding induces epidermal glucocorticoid synthesis, which can drive the observed up-regulation of PNMT, and where temporal imbalances in the pathway could result in sustained elevation of both local glucocorticoids and catecholamines, with resultant impairment of healing.
Activation of the β2AR in some cell types, including cardiac myocytes, corneal and breast epithelial cells, and skin keratinocytes, decreases phosphorylation of the promigratory ERK signaling pathway [10,11,35–37], thus contributing to a decrease in migratory speed, and impaired wound closure seen in epithelia exposed to βAR agonists [12,36]. However, other signaling pathways coregulate cell migration—among them, the PI3K/AKT pathway [19,20]. Through not yet fully identified downstream targets, activation of this pathway results in reorganization of the actin cytoskeleton and promotes cell migration [21,22]. Here we find that activation of β2AR in keratinocytes attenuates promigratory PI3K/AKT signaling. Directly inhibiting this pathway by incubation of keratinocytes with an inhibitor of PI3K results in decreased cell motility, and induces a stationary cell phenotype, mimicking the findings observed when cells are incubated with specific β2AR agonists. Thus, in addition to the previously demonstrated β2AR modulation of the ERK signaling pathway, this work uncovers a new mechanistic signaling link between the β2AR and the PI3K/AKT pathway in modulating keratinocyte migration. These two pathways converge to result in decreased keratinocyte migration and subsequent impaired wound re-epithelialization.
Wound healing rates decrease with age (reviewed by [38,39]) and neonatal human derived keratinocytes have a more robust migratory response to promigratory factors as compared to adult human keratinocytes [40]. It should be noted that our experiments investigate both neonatal human keratinocytes in the in vitro studies and adult human keratinocytes in the ex vivo burn wounds, and we find similar results in both sets of experiments. Therefore, a strength in this study is that the results are applicable to re-epithelialization of wounds in the young and the aged.
These findings do not exclude a role for epinephrine in modulating the inflammatory, vascular, and dermal fibroblast components of wound repair. Sustained elevations in the level of plasma epinephrine are implicated in stress-induced immunosuppression that accompanies depression [41], and have been implicated in tumor angiogenesis contributing to tumor growth [42]. Apparently some basal catecholamine level is required for wound healing since other studies have shown that total norepinephrine depletion leads to impairment in healing of murine acute surgical wounds [43,44]. Additionally, wound contraction mediated by the highly contractile myofibroblasts that populate wound granulation tissue serves an important role in murine and loose-skinned rodent—but notably not in human—wound healing [45]. Although it has previously been shown that elevated epinephrine inhibits fibroblast proliferation [46], the role of epinephrine on granulation tissue formation remains unknown and will need to be addressed in future investigations. Interestingly, it has been shown that alpha, and not beta, adrenergic receptor blockade can improve stress-induced impairments in wound contraction [47], and likely this is mediated by dermal myofibroblasts. Since wound contraction is not a prominent component of human wound healing, the current study focuses on wound re-epithelialization. No matter how well organized and complete the repair of the dermal or vascular architecture of a wound may be, without the final step of re-epithelialization and its accompanying restoration of the skin barrier, wound healing cannot be considered to be complete. Thus, the current work focuses on the role of stress-induced elevations in epinephrine in this critical step of healing.
Lastly, these results suggest a new therapeutic approach to treating burn and perhaps chronic, nonhealing wounds: beta blockade. Beta blockade is already in use in some patients with severe burns to prevent postburn catecholamine-mediated muscle wasting [1,48]. Because beta blockers have a long history of clinical use, a well-documented safety profile, are inexpensive and widely available, they present a therapeutic target that could have a streamlined translational path. Currently used beta blockers have nonspecific affinity to the βAR subtypes, but the findings presented here demonstrate strong support for the development of specific β2AR antagonists to pharmacologically enhance wound re-epithelialization. Therapeutic interventions targeting the neuroendocrine axis, catecholamine synthesis, and receptor activation thus present novel strategies for addressing stress-related wound impairment.
Žiūrėti video įrašą: Mikroorganizmų antagonistai ir biologinės kontrolės agentai - praktinė informacija (Lapkritis 2024).