Informacija

19.2: Populiacijos genetika – biologija

19.2: Populiacijos genetika – biologija


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Gk kV AY Tx BU ua vC hX Tn wB TD lo um ZF Bk aD Yr

Įgūdžiai, kuriuos reikia tobulinti

  • Apibūdinkite skirtingus populiacijos kitimo tipus
  • Paaiškinkite, kodėl natūrali atranka gali veikti tik paveldimą variaciją
  • Apibūdinkite genetinį dreifą ir kliūties efektą
  • Paaiškinkite, kaip kiekviena evoliucinė jėga gali paveikti populiacijos alelių dažnį

Populiacijos individai dažnai turi skirtingus fenotipus arba išreiškia skirtingus tam tikro geno alelius, vadinamus polimorfizmais. Populiacijos, turinčios du ar daugiau tam tikrų savybių variantų, vadinamos polimorfinėmis. Fenotipų pasiskirstymą tarp individų, vadinamą populiacijos variacija, įtakoja daugybė veiksnių, įskaitant populiacijos genetinę struktūrą ir aplinką ((PageIndex{1}) pav.). Norint nustatyti, kaip populiacija vystysis reaguodama į skirtingą evoliucinį spaudimą, svarbu suprasti fenotipinio populiacijos kitimo šaltinius.

Genetinė dispersija

Natūrali atranka ir kai kurios kitos evoliucinės jėgos gali veikti tik paveldimus bruožus, būtent organizmo genetinį kodą. Kadangi aleliai perduodami iš tėvų palikuonims, gali būti atrenkami tie, kurie suteikia naudingų savybių ar elgesio, o žalingi aleliai gali būti atrenkami prieš. Įgytos savybės dažniausiai nėra paveldimos. Pavyzdžiui, jei sportininkas kasdien treniruojasi sporto salėje, ugdydamas raumenų jėgą, sportininko atžalos nebūtinai užaugs kultūristas. Kita vertus, jei yra genetinis gebėjimo bėgti pagrindas, tai gali būti perduodama vaikui.

Paveldimumas yra fenotipo kitimo dalis, kuri gali būti siejama su genetiniais skirtumais arba genetine variacija tarp populiacijos individų. Kuo didesnis populiacijos fenotipinės variacijos paveldimumas, tuo ji jautresnė evoliucinėms jėgoms, kurios veikia paveldimą kitimą.

Alelių ir genotipų įvairovė populiacijoje vadinama genetine dispersija. Kai mokslininkai dalyvauja veisiant rūšis, pavyzdžiui, su gyvūnais zoologijos soduose ir gamtos draustiniuose, jie stengiasi padidinti populiacijos genetinę įvairovę, kad išsaugotų kuo daugiau fenotipinės įvairovės. Tai taip pat padeda sumažinti riziką, susijusią su giminingumu, glaudžiai susijusių individų poravimusi, o tai gali turėti nepageidaujamą poveikį, sukeldama žalingas recesyvias mutacijas, kurios gali sukelti anomalijas ir polinkį susirgti. Pavyzdžiui, populiacijoje gali egzistuoti liga, kurią sukelia retas recesyvinis alelis, tačiau ji pasireikš tik tada, kai individas turi dvi alelio kopijas. Kadangi alelis yra retas normalioje, sveikoje populiacijoje su neribotomis buveinėmis, tikimybė, kad du nešiotojai poruosis, yra maža, ir net tada tik 25 procentai jų palikuonių paveldės ligos alelį iš abiejų tėvų. Nors tikėtina, kad tai įvyks tam tikru momentu, tai neįvyks pakankamai dažnai, kad natūrali atranka galėtų greitai pašalinti alelį iš populiacijos, ir dėl to alelis išliks žemas genų fonde. Tačiau, jei nešiotojų šeima pradės kryžmintis tarpusavyje, tai labai padidins tikimybę, kad du nešiotojai susiporuos ir galiausiai susilauks sergančių palikuonių, o tai reiškinys žinomas kaip giminystės depresija.

Alelių dažnių pokyčiai, nustatyti populiacijoje, gali parodyti, kaip ji vystosi. Be natūralios atrankos, gali būti ir kitų evoliucinių jėgų: genetinis dreifas, genų srautas, mutacija, neatsitiktinis poravimasis ir aplinkos dispersijos.

Genetinis dreifas

Natūralios atrankos teorija kyla iš pastebėjimo, kad kai kurie populiacijos individai labiau išgyvena ilgiau ir susilauks daugiau palikuonių nei kiti; taigi jie perduos daugiau savo genų kitai kartai. Pavyzdžiui, didelis, galingas gorilos patinas daug labiau nei mažesnis, silpnesnis taps populiacijos sidabrarankiu, gaujos lyderiu, kuris poruojasi daug daugiau nei kiti grupės patinai. Grupės lyderis susilauks daugiau palikuonių, kurie dalijasi puse jo genų, ir greičiausiai augs didesni ir stipresni kaip jų tėvas. Laikui bėgant didesnio dydžio genų dažnis populiacijoje padidės, todėl populiacija padidės vidutiniškai. Tai yra, taip atsitiktų, jei šis konkretus atrankos spaudimas arba varomoji selektyvinė jėga būtų vienintelė, kuri veiktų populiaciją. Kitais pavyzdžiais geresnis kamufliažas arba stipresnis atsparumas sausrai gali sukelti atrankos spaudimą.

Kitas būdas, kuriuo gali pasikeisti populiacijos alelių ir genotipo dažniai, yra genetinis dreifas ((PageIndex{2}) pav.), kuris yra tiesiog atsitiktinumo pasekmė. Atsitiktinai kai kurie individai susilauks daugiau palikuonių nei kiti – ne dėl pranašumo, kurį suteikia genetiškai užkoduotas bruožas, o tiesiog dėl to, kad vienas patinas atsidūrė reikiamoje vietoje tinkamu laiku (kai pro šalį ėjo imli patelė) arba nes kitas atsitiktinai atsidūrė netinkamoje vietoje ne laiku (kai medžiojo lapė).

Meno ryšys

Ar manote, kad genų dreifas įvyktų greičiau saloje ar žemyne?

Mažos populiacijos yra jautresnės genetinio dreifo jėgoms. Kita vertus, didelės populiacijos yra apsaugotos nuo atsitiktinumo padarinių. Jei vienas individas iš 10 individų populiacijos miršta jauname amžiuje, kol jis nepaliks nė vieno palikuonio kitai kartai, visi jo genai – 1/10 populiacijos genofondo – staiga bus prarasti. 100 gyventojų tai tik 1 procentas viso genofondo; todėl jis daug mažiau įtakoja populiacijos genetinę struktūrą.

Genetinį dreifą taip pat gali padidinti gamtos įvykiai, pavyzdžiui, stichinė nelaimė, kuri atsitiktinai žudo didelę gyventojų dalį. Žinomas kaip kliūties efektas, dėl to staiga sunaikinama didelė genomo dalis ((PageIndex{3}) pav.). Vienu ypu išgyvenusiųjų genetinė struktūra tampa visos populiacijos genetine struktūra, kuri gali labai skirtis nuo populiacijos prieš nelaimę.

Kitas scenarijus, kai populiacijos gali patirti didelę genetinio dreifo įtaką, yra, jei dalis populiacijos išvyksta, kad sukurtų naują populiaciją naujoje vietoje arba jei populiacija padalijama dėl tam tikros rūšies fizinio barjero. Tokioje situacijoje vargu ar tie asmenys atstovaus visai populiacijai, o tai sukelia įkūrėjo efektą. Įkūrėjo efektas atsiranda, kai genetinė struktūra pasikeičia taip, kad atitiktų naujosios populiacijos tėvų įkūrėjų ir motinų genetinę struktūrą. Manoma, kad įkūrėjo efektas buvo pagrindinis veiksnys afrikanerių olandų naujakurių populiacijos Pietų Afrikoje genetinėje istorijoje, kaip rodo mutacijos, paplitusios afrikanerių, bet retos daugelyje kitų populiacijų. Tikėtina, kad taip yra dėl to, kad didesnė nei įprasta kolonistų įkūrėjų dalis turėjo šias mutacijas. Dėl to populiacija neįprastai dažnai serga Hantingtono liga (HD) ir Fanconi anemija (FA), genetiniu sutrikimu, sukeliančiu kraujo čiulpų ir įgimtų anomalijas, net vėžį.1

Mokslinio metodo ryšys: kliūties kaklelio efekto išbandymas

Klausimas: Kaip stichinės nelaimės paveikia genetinę populiacijos struktūrą?

Fonas: Kai didelę gyventojų dalį staiga sunaikina žemės drebėjimas ar uraganas, asmenys, išgyvenę po įvykio, paprastai yra atsitiktinė pradinės grupės atranka. Dėl to populiacijos genetinė sandara gali smarkiai pasikeisti. Šis reiškinys žinomas kaip kliūties efektas.

Hipotezė: pasikartojančios stichinės nelaimės sukurs skirtingas populiacijos genetines struktūras; todėl kiekvieną kartą vykdant šį eksperimentą rezultatai skirsis.

Patikrinkite hipotezę: suskaičiuokite pradinę populiaciją naudodami skirtingų spalvų karoliukus. Pavyzdžiui, raudoni, mėlyni ir geltoni karoliukai gali reikšti raudonus, mėlynus ir geltonus asmenis. Užregistravę kiekvieno individo skaičių pradinėje populiacijoje, sudėkite juos į butelį siauru kakleliu, kad vienu metu būtų galima išleisti tik keletą karoliukų. Tada į dubenį supilkite 1/3 butelio turinio. Tai rodo išgyvenusius asmenis po stichinės nelaimės, žuvusios daugumos gyventojų. Suskaičiuokite skirtingų spalvų karoliukų skaičių dubenyje ir užrašykite. Tada sudėkite visus karoliukus atgal į butelį ir pakartokite eksperimentą dar keturis kartus.

Išanalizuokite duomenis: palyginkite penkias populiacijas, gautas atlikus eksperimentą. Ar visose populiacijose yra tiek pat skirtingų spalvų karoliukų, ar jie skiriasi? Atminkite, kad visos šios populiacijos buvo iš tos pačios tikslios tėvų populiacijos.

Suformuokite išvadą: Greičiausiai penkios gautos populiacijos skirsis gana dramatiškai. Taip yra todėl, kad stichinės nelaimės nėra selektyvios – jos žudo ir pasigaili žmonių atsitiktinai. Dabar pagalvokite, kaip tai gali paveikti realius gyventojus. Kas atsitinka uraganui pasiekus Misisipės įlankos pakrantę? Kaip laikosi paplūdimyje gyvenantys jūros paukščiai?

Kita svarbi evoliucinė jėga yra genų srautas: alelių srautas į populiaciją ir iš jos dėl individų ar lytinių ląstelių migracijos ((PageIndex{4}) pav.). Nors kai kurios populiacijos yra gana stabilios, kitos patiria didesnį srautą. Pavyzdžiui, daugelis augalų per vėją ar paukščius siunčia žiedadulkes toli, kad apdulkintų kitas tos pačios rūšies populiacijas. Netgi populiacija, kuri iš pradžių gali atrodyti stabili, pavyzdžiui, liūtų pasididžiavimas, gali patirti nemažą imigracijos ir emigracijos dalį, nes besivystantys patinai palieka savo motinas ir ieško naujo pasididžiavimo su genetiškai nesusijusiomis patelėmis. Šis kintantis individų srautas į grupę ir iš jos ne tik keičia populiacijos genų struktūrą, bet ir gali įvesti naujų genetinių variacijų skirtingose ​​geologinėse vietose ir buveinėse esančiose populiacijose.

Mutacija

Mutacijos yra organizmo DNR pokyčiai ir yra svarbus populiacijų įvairovės veiksnys. Rūšys vystosi dėl laikui bėgant atsirandančių mutacijų kaupimosi. Naujų mutacijų atsiradimas yra labiausiai paplitęs būdas įvesti naują genotipinę ir fenotipinę dispersiją. Kai kurios mutacijos yra nepalankios arba kenksmingos ir natūralios atrankos būdu greitai pašalinamos iš populiacijos. Kiti yra naudingi ir pasklis tarp gyventojų. Nesvarbu, ar mutacija yra naudinga, ar žalinga, lemia tai, ar ji padeda organizmui išgyventi iki lytinės brandos ir daugintis. Kai kurios mutacijos nieko nedaro ir gali išlikti genome, nepaveiktos natūralios atrankos. Kai kurie gali turėti dramatišką poveikį genui ir atsirandančiam fenotipui.

Neatsitiktinis poravimasis

Jei asmenys neatsitiktinai poruojasi su savo bendraamžiais, gali pasikeisti populiacija. Yra daug priežasčių, dėl kurių atsiranda neatsitiktinis poravimasis. Viena iš priežasčių – paprastas draugo pasirinkimas; Pavyzdžiui, žirnių patelės gali teikti pirmenybę povams su didesnėmis, ryškesnėmis uodegomis. Požymiai, lemiantys daugiau poravimosi individui, tampa atrenkami natūralios atrankos būdu. Viena iš paplitusių poros pasirinkimo formų, vadinama asortyviu poravimu, yra individo pirmenybė poruotis su partneriais, kurie fenotipiškai panašūs į juos pačius.

Kita atsitiktinio poravimosi priežastis yra fizinė vieta. Tai ypač pasakytina apie dideles populiacijas, išsidėsčiusias dideliais geografiniais atstumais, kur ne visi asmenys turės vienodą prieigą vienas prie kito. Kai kurie gali būti nutolę vienas nuo kito per mišką arba nelygioje vietovėje, o kiti gali gyventi netoliese.

Aplinkos dispersija

Genai nėra vieninteliai veikėjai, dalyvaujantys nustatant populiacijos kitimą. Fenotipams įtakos turi ir kiti veiksniai, pavyzdžiui, aplinka ((PageIndex{5}) pav.). Paplūdimio lankytojo oda greičiausiai bus tamsesnė nei miesto gyventojo, pavyzdžiui, dėl nuolatinio saulės poveikio – aplinkos veiksnio. Kai kurias pagrindines savybes, pavyzdžiui, lytį, kai kurioms rūšims lemia aplinka. Pavyzdžiui, kai kurie vėžliai ir kiti ropliai turi nuo temperatūros priklausomą lyties nustatymą (TSD). TSD reiškia, kad individai virsta patinais, jei jų kiaušinėliai inkubuojami tam tikroje temperatūros diapazone, o patelės – skirtingame temperatūros diapazone.

Dėl geografinio populiacijų atskyrimo gali atsirasti fenotipinių skirtumų tarp tų populiacijų. Tokie geografiniai skirtumai pastebimi tarp daugumos populiacijų ir gali būti reikšmingi. Vieno tipo geografinė variacija, vadinama klinika, gali būti vertinama, nes tam tikros rūšies populiacijos palaipsniui skiriasi priklausomai nuo ekologinio gradiento. Pavyzdžiui, šiltakraujų gyvūnų rūšys paprastai turi didesnius kūnus vėsesnio klimato zonose arčiau žemės ašigalių, todėl jie gali geriau išsaugoti šilumą. Tai laikoma platumos linija. Arba žydintys augalai linkę žydėti skirtingu laiku, priklausomai nuo to, kur jie yra palei kalno šlaitą, vadinamą aukščio linija.

Jei tarp populiacijų yra genų srautas, asmenys greičiausiai parodys laipsniškus fenotipo skirtumus visoje klinikoje. Kita vertus, apribotas genų srautas gali sukelti staigius skirtumus, netgi specifiką.

Santrauka

Tiek genetiniai, tiek aplinkos veiksniai gali sukelti fenotipinius populiacijos pokyčius. Skirtingi aleliai gali suteikti skirtingus fenotipus, o skirtingos aplinkos taip pat gali priversti individus atrodyti ar elgtis skirtingai. Tačiau tik tie skirtumai, užkoduoti individo genuose, gali būti perduoti jo palikuonims ir tokiu būdu būti natūralios atrankos taikiniu. Natūrali atranka veikia atrinkdama alelius, kurie suteikia naudingų savybių ar elgesio, o atrenkant prieš kenksmingas savybes. Genetinis dreifas kyla dėl atsitiktinio įvykio, kad kai kurie gemalo linijos individai turi daugiau palikuonių nei kiti. Kai individai išeina arba prisijungia prie populiacijos, alelių dažnis gali pasikeisti dėl genų srauto. Individo DNR mutacijos gali sukelti naujų populiacijos variacijų. Alelių dažnis taip pat gali būti pakeistas, kai asmenys atsitiktinai nesusiporuoja su kitais grupės nariais.

Meno jungtys

[nuoroda] Ar manote, kad genų dreifas įvyktų greičiau saloje ar žemyne?

[nuoroda] Tikėtina, kad saloje, kur tikimasi mažesnės populiacijos, genetinis dreifas įvyks greičiau.

  1. 1 A. J. Tipping ir kt., „Molekuliniai ir genealoginiai įrodymai, patvirtinantys įkūrėjų poveikį Fanconi anemijos šeimoms iš afrikanerių populiacijos Pietų Afrikoje“, PNAS 98, Nr. 10 (2001): 5734-5739, doi: 10.1073/pnas.091402398.

Žodynėlis

asortinis poravimasis
kai individai linkę poruotis su tais, kurie fenotipiškai panašūs į juos pačius
butelio kaklelio efektas
genetinio dreifo padidėjimas dėl gamtos įvykių ar katastrofų
klinika
laipsniškas geografinis kitimas per ekologinį gradientą
genų srautas
alelių srautas į populiaciją ir iš jos dėl individų ar lytinių ląstelių migracijos
genetinis dreifas
atsitiktinumo poveikis populiacijos genofondui
genetinė dispersija
alelių ir genotipų įvairovė populiacijoje
geografinė variacija
geografiškai atskirtų populiacijų fenotipinių skirtumų skirtumai
paveldimumas
populiacijos variacijos dalis, kuri gali būti siejama su jos genetine dispersija
gimininga giminystė
glaudžiai susijusių asmenų poravimasis
giminingoji depresija
anomalijų ir ligų padidėjimas giminingų veislių populiacijose
neatsitiktinis poravimasis
populiacijos genofondo pokyčiai dėl poros pasirinkimo ar kitų jėgų, dėl kurių asmenys poruojasi su tam tikrais fenotipais labiau nei kiti
populiacijos kitimas
fenotipų pasiskirstymas populiacijoje
selektyvus slėgis
aplinkos veiksnys, dėl kurio vienas fenotipas yra geresnis už kitą

Pelės genomika

Fernando J. Benavides, Jean-Louis Guénet, knygoje „Laboratorinė pelė“ (antrasis leidimas), 2012 m.

Genetiniai žymenys gali būti apibrėžti kaip specifinės DNR sekos, turinčios žinomą vietą chromosomoje, ir yra esminės sąsajos ir asociacijos tyrimų priemonės. Šie tyrimai tiesiog neįmanomi be galimybės diferencijuoti rekombinantinių chromosomų kilmę DNR, gautoje kartografuojant kryžius. Genetinių žymenų prieinamumas yra tiesiogiai susijęs su polimorfizmų buvimu. Genetinis polimorfizmas – tai alternatyvių DNR sekų (alelių) atsiradimas tam tikroje vietoje tarp individų, grupių ar populiacijų, didesniu nei 1 % dažniu. Laboratorinėje pelėje šių genetinių variacijų analizė vystėsi, atsižvelgiant į genetinių žymenų poreikį ryšių tyrimuose. Yra keletas skirtingų pelės genetinių variacijų nustatymo metodų, dauguma jų bendrinami su teismo DNR profiliavimu. Šių metodų istorija kartu su privalumais ir trūkumais buvo apžvelgta kitur [165–167]. Didžiulio skaičiaus genetinių žymenų, polimorfinių tarp inbredinių padermių, prieinamumas padėjo kuriant genetinius žemėlapius ir vėliau identifikuojant genus klonuojant padėties [29]. Kaip paaiškiname šiame skyriuje, pelėje buvo aprašyta daug polimorfizmų, tačiau tik du dabar yra plačiai naudojami kaip genetiniai žymenys ryšių analizėje: mikrosatelitai ir SNP.


(R x R) + (r x R) + (R x r) + (r x r) = 1.

RR Rr

RR rr

d. Taip pat galime pasakyti, kad aleliai R ir r reiškia dažnį, kuriuo aleliai R ir r atsiranda mūsų populiacijoje. e. Alelių dažniai padauginami (pvz., (R x R) ir (R xr)), nes aleliai yra nepriklausomai perduodami iš vienos kartos į kitą (Mendelio nepriklausomo asortimento dėsnis), ir parodo tikimybę, kad tie konkretūs aleliai bus suporuoti mūsų atsitiktinėse burtų traukimo ir vėlesnės poravimosi metu. f. Bendras šių genotipų sankaupas lygus 1,0, nes jie atstovauja visai (100%) populiacijai. g. Lygtis R 2 + 2Rr + r 2 = 1,0 atspindi skirtingų genotipų dažnį toje kartoje, kurią sukūrė hibridiniai tėvai. h. Pagal susitarimą p vadiname vieno alelio dažniu genų fonde ir q kaip antrojo alelio dažnį genų fonde. i. Kadangi telkinyje yra vieninteliai du aleliai, jų dažnių suma turi būti lygi 100% alelių.


Gyvenimo aprašymas

Išsilavinimas

Biologijos mokslų daktaras, UNC Chapel Hill, 2012 m

B.A. Makalesterio koledžo biologijos mokslų daktaras, 2005 m

Moksliniai interesai

Savanaudiškų genetinių elementų genominis poveikis

Naujų genų kilmė ir evoliucija

Populiacijos genetika ir genomika

Gyvenimo aprašymas

Publikacijos

Baker RH, Narechania A, Robb DeSalle, Johns PM, Reinhardt JA, Wilkinson GS. Spermatogenezė skatina greitą genų kūrimą ir X chromosomos maskulinizaciją stiebinių musių (Diopsidae). Genomo biologija ir evoliucija. 2016 8 (3): 896-914.

Reinhardt JA, Brand CL, Paczolt KA, Johns PM, Baker RH, Wilkinson GS. Mejotinis potraukis turi įtakos x-susietų genų ekspresijai ir evoliucijai stiebinių musių musėse. PLoS genetika. 2014 m. http://dx.doi.org/10.1371/journal.pgen.1004362

Reinhardt JA, Kolaczkowski B, Jones CD, Begun DJ, Kern AD. Lygiagretus geografinis Drosophila melanogaster kitimas. Genetika 2014 http://www.genetics.org/content/197/1/361.full.pdf

Reinhardt JA, Wanjiru BM, Brant AT, Saelao P, Begun DJ ir Jones CD. De Novo ORF Drosophila yra svarbūs organizmo tinkamumui ir greitai išsivystė iš anksčiau nekoduotų sekų. PLoS genetika. 2013 m. 9 (10): e1003860. http://dx.doi.org/10.1371/journal.pgen.1003860

Reinhardt JA ir Jones CD. Du sparčiai besivystantys genai prisideda prie vyrų kūno rengybos Drosofiloje. Molekulinės evoliucijos žurnalas. 2013 77 (5-6), 246-259. http://dx.doi.org/10.1007/s00239-013-9594-8

Lee YC ir Reinhardt JA. Plačiai paplitęs Drosophila melanogaster stop kodonų pozicijų polimorfizmas. Genomo biologija ir evoliucija. 2012 4 (4), 533-549.

Reinhardt JA, Baltrus DA, Nishimura MT, Jeck WR, Jones CD, Dangl JL. De novo surinkimas naudojant mažos aprėpties trumpos nuskaitymo sekos duomenis iš ryžių patogeno Pseudomonas syringae pv. Oryzae. Genomo tyrimai. 2009 m. vasario mėn., 19(2):294-305. http://genome.cshlp.org/content/19/2/294.full.pdf

Jeck WR, Reinhardt JA, Baltrus DA, Hickenbotham MT, Magrini V, Mardis ER, Dangl JL, Jones CD. Išplečiamas trumpų DNR sekų surinkimas, kad būtų galima išspręsti klaidas. Bioinformatika 2007 rugsėjo 24 d.


Tyrimas

C. elegans lervos stadijos

Gyvenimas laukinėje gamtoje yra šventė arba badas C. elegans, o kirminas turi įvairias tvirtas reakcijas į badą (Baugh, Hu laukia WormBook skyrius). Lervos, kurios išsirita nesant maisto sustojimo pirmoje lervos stadijoje (L1 sustojimas) ir vėl vystosi reaguodamos į šėrimą (apžvelgta Baugh 2013). Mus domina signalizacijos ir genų reguliavimo mechanizmai, leidžiantys sustoti ir pradėti viso gyvūno vystymąsi reaguojant į maistinių medžiagų prieinamumą. Stebėtina, kad badaujančių lervų gyvenimo trukmė yra panaši į šertų suaugusiųjų. Mus taip pat domina genetinis atsparumo badui pagrindas. Tačiau ankstyvas badavimas turi pasekmių, įskaitant suaugusiųjų patologiją, taip pat potencialų adaptacinį transgeneracinį poveikį. Mes naudojame kirminą kaip modelį, kad suprastume, kaip ankstyva gyvenimo patirtis veikia suaugusiųjų ligas ir epigenetinio poveikio lytinių ląstelių perdavimą.

Atsižvelgiant į jų gyvenimo istoriją, trumpą kartos laiką ir vis tobulėjančius genetinės ir genominės analizės įrankius, C. elegans idealiai tinka šiam tyrimui. Šis darbas susijęs su prisitaikymu prie aplinkos ir vystymosi tvirtumu, taip pat su vėžiu, senėjimu ir medžiagų apykaitos ligomis.

Vystymosi mitybos kontrolė

L1 sulaikymas ir atkūrimas suteikia galimybę sustabdyti ir pradėti vystymąsi, atsižvelgiant į maistinių medžiagų prieinamumą (apžvelgta Baugh 2013). Norint suprasti fenotipinį tvirtumą, labai svarbu suprasti, kaip palaikoma vystymosi homeostazė svyruojant maistinių medžiagų prieinamumui. Pavyzdžiui, kaip vystymasis koordinuojamas visame gyvūne, pereinant nuo augimo ir ramybės? Mes naudojame šią sistemą, kad ištirtume signalizacijos ir genų reguliavimo mechanizmus, kurie leidžia kirminui grįžtamai sustabdyti vystymąsi.

Insulino signalizacija reguliuoja L1 sulaikymą (Baugh 2006). Insulino receptorių sutrikimas daf-2 sukelia šertų lervų vystymąsi. Ir atvirkščiai, jo transkripcijos efektoriaus, FoxO transkripcijos faktoriaus, sutrikimas daf-16, sukelia badaujančių lervų vystymąsi. Tačiau daf-16/ FoxO neautonomiškai reguliuoja ląstelių vystymąsi, slopindamas TGF-ß ir steroidinių hormonų signalizacijos kelius, kurie kitaip skatina vystymąsi (Kaplan, Chen 2015). Įdomu tai, kad genomas koduoja 40 insulino ligandų. Chemosensoriniai neuronai ir žarnyno ląstelės prisideda prie sisteminio reguliavimo (Chen 2014, Kaplan 2018). daf-16/ FoxO reguliuoja daugumos insulino genų transkripciją, sukurdamas plačiai paplitusią teigiamą ir neigiamą grįžtamojo ryšio reguliavimą, kuris turi įtakos vystymosi dinamikai ir homeostazei (Kaplan, Maxwell 2019). Šis sudėtingas signalizacijos tinklas koordinuoja augimą, vystymąsi ir medžiagų apykaitą, kad gyvūno fiziologinės būsenos išliktų nuoseklios, kai jis reaguoja į įvairias aplinkos sąlygas (Kaplan 2016).

L1 areštas ir pasveikimas suteikia puikią galimybę ištirti genų ekspresijos mitybos kontrolę. Keli tūkstančiai genų yra skirtingai ekspresuojami maitinamose ir badaujančiose lervose, o badaujančios lervos greitai reaguoja į maitinimą (Baugh 2009, Maxwell 2012). RNR polimerazė II įdarbinama į augimo genus L1 sustojimo metu, kai ji lieka neaktyvi, bet nusiteikusi iki maitinimo (Maxwell 2014). Pol II inicijavimo ir pailgėjimo mitybos kontrolė prisideda prie greitų, plačiai paplitusių genų ekspresijos pokyčių pereinant nuo ramybės iki augimo.

Atsparumo badui genetinė analizė

L1 areštas suteikia puikią galimybę ištirti atsparumo badui genetinį pagrindą (apžvelgta Baugh 2013). Atsižvelgiant į gyvenimo istoriją C. elegans ir susijusių nematodų, atsparumas badui yra labai svarbus kūno rengybai. Atsparumas badui taip pat glaudžiai susijęs su senėjimu ir medžiagų apykaitos ligomis. Iš tiesų, genai, turintys įtakos atsparumui badui C. elegans taip pat turi įtakos senėjimui per visą metazą ir yra susiję su žmonių diabetu.

Kaip ir žmonėms, ankstyvas kirminų badas turi patologinių pasekmių vėlesniame gyvenime. Ilgesnis L1 badas sumažina suaugusiųjų reprodukcinę sėkmę (Jobson, Jordan, 2015), sukeldamas gemalo linijų navikus ir kitus reprodukcinio vystymosi sutrikimus (Jordan 2019). Mes tiriame, kaip ankstyvas badas vėliau paveikia signalizaciją ir lipidų metabolizmą, siekdami nustatyti terapines intervencijas.

Insulino signalizacija reguliuoja atsparumą badui (Baugh 2006). Insulino receptorių sutrikimas daf-2 padidina atsparumą ir sutrikdo jo transkripcijos efektorių, FoxO transkripcijos faktorių daf-16, mažina pasipriešinimą. daf-16/ FoxO organizuoja medžiagų apykaitos pokyčius bado metu, skatindama gliukoneogenezę ir disacharido trehalozės sintezę, kad išlaikytų išgyvenimą (Hibshman 2017). Mes tiriame papildomus efektoriaus mechanizmus, kuriais daf-16/FoxO skatina atsparumą badui, taip pat daf-16- nepriklausomas insulino signalizacijos poveikis atsparumui.

Mes kuriame novatoriškus metodus, skirtus nešališkai genetinei atsparumo badui analizei, kuri išnaudoja nuostabią sekos nustatymo galią. Šie metodai yra pagrįsti genetiškai skirtingų populiacijų atranka, siekiant atsparumo badui, ir sekos naudojimu, siekiant išmatuoti padermės / alelio dažnio pokyčius. Norėdami ištirti natūralią variaciją, mes sujungiame laukines padermes, kad sukurtume eksperimentinę populiaciją, naudojame seką, kad įvertintume santykinį kiekvienos padermės atsparumą badui, genomo asociacijos analizę, kad nustatytų kiekybinius bruožų lokusus (Webster 2019), ir smulkų kartografavimą bei genomo redagavimą, kad nustatytų konkrečius. genetiniai variantai. Mes taip pat naudojame mutagenezę, kad sukurtume eksperimentines populiacijas. Prisotinus genomą mutacijomis, šis metodas turėtų leisti mums nustatyti visus genus, turinčius įtakos atsparumui badui.

Epigenetinis atsparumo badui paveldėjimas

Su trumpu generavimo laiku ir tvirtais epigenetiniais mechanizmais, C. elegans yra idealus modelis tiriant epigenetinį paveldėjimą. Daugėja įrodymų, kad epigenetinis poveikis šio ir kitų gyvūnų kartoms perduodamas, tačiau neaišku, kiek jie tarpininkauja prisitaikant prie aplinkos. Todėl sunku įvertinti ekologinę ar evoliucinę epigenetinio paveldėjimo reikšmę. Be to, vis dar atrandami epigenetinio paveldėjimo mechanizmai, galintys iš esmės prisidėti prie mūsų supratimo apie fenotipinius pokyčius ir ligų riziką žmonėms.

Dėl dietos apribojimo kirminai gamina mažiau, bet didesnius palikuonis (Hibshman 2016). Šie palikuonys taip pat yra atsparesni L1 badui išsiritus. Dietos apribojimas keičia insulino signalizaciją, kad padidintų vitellogenino trynio baltymo aprūpinimą motinos kiaušialąstėmis (Jordan 2019). Padidėjęs trynio aprūpinimas apsaugo palikuonis nuo patologinių bado pasekmių, paveikdamas insulino signalizaciją palikuoniuose. Šis darbas rodo, kad motinos ir palikuonių insulino signalizacija tarpininkauja prisitaikant prie maistinių medžiagų streso iš kartos į kartą. Be to, jis nurodo, kad oocitų aprūpinimas yra epigenetinis mechanizmas, o trynio baltymas - kaip epigenetinis veiksnys. Norėdami dar labiau išsiaiškinti šį įspūdingą epigenetinio paveldėjimo pavyzdį, tiriame, kaip reguliuojamas oocitų aprūpinimas ir kaip trynys veikia insulino signalizaciją palikuoniuose.

Ankstyvas badavimas padidina atsparumą badui iš kartos į kartą. Nors L1 badas sumažina tos kartos reprodukcinę sėkmę, po trijų kartų jis padidina atsparumą badui (Jobson, Jordan 2015). Be to, ilgesnis badavimas dauer diapauzės metu (alternatyvi trečiosios lervos stadija) padidina atsparumą badui ir gyvenimo trukmę po trijų kartų (Webster 2018). Šie rezultatai rodo, kad transgeneracinis epigenetinis paveldėjimas tarpininkauja prisitaikymui prie aplinkos. Ši sistema suteikia galimybę nustatyti potencialiai prisitaikančius gemalo linijos epigenetinės atminties mechanizmus.


Abstraktus

Neseniai atsiradęs sunkus ūminis kvėpavimo sindromo koronavirusas 2 (SARS-CoV-2), pagrindinė 2019 m. koronavirusinės ligos (COVID-19) priežastis, sukėlė pasaulinę pandemiją, sukeliančią didelį sergamumą, mirtingumą ir ekonominį sugriovimą. Reaguodamos į tai, daugelis laboratorijų nukreipė dėmesį į SARS-CoV-2, o tai reiškia, kad skubiai reikia įrankių, kuriuos būtų galima naudoti laboratorijose, kurios nėra įpratusios dirbti su koronavirusais. Pateikiame daugybę SARS-CoV-2 tyrimų įrankių. Pirma, aprašome paprastą vienos plazmidės SARS-CoV-2 atvirkštinės genetikos sistemą, kurią paprasta genetiškai manipuliuoti ir kurią galima naudoti infekciniam virusui gelbėti per trumpalaikę transfekciją (be in vitro transkripcijos ar papildomų ekspresijos plazmidžių). Gelbėjimo sistemą papildo mūsų SARS-CoV-2 antikūnų (prieš beveik kiekvieną viruso baltymą), SARS-CoV-2 klinikinių izoliatų ir SARS-CoV-2 leidžiančių ląstelių linijų, kurios visos yra atvirai prieinamos mokslo bendruomenei. . Naudodami šiuos įrankius parodome, kad prieštaringas ORF10 baltymas yra išreikštas užkrėstose ląstelėse. Be to, parodome, kad perspektyvus pakartotinis apilimodo antivirusinis aktyvumas priklauso nuo TMPRSS2 ekspresijos. Apskritai mūsų SARS-CoV-2 įrankių rinkinys, kurį galima tiesiogiai pasiekti mūsų svetainėje adresu https://mrcppu-covid.bio/, yra išteklius, turintis didelį potencialą tobulinti COVID-19 vakcinos kūrimą, vaistų testavimą ir atradimų mokslą. .

Citata: Rihn SJ, Merits A, Bakshi S, Turnbull ML, Wickenhagen A, Alexander AJT ir kt. (2021 m.) Plazmidinės DNR paleista SARS-CoV-2 atvirkštinės genetikos sistema ir koronaviruso įrankių rinkinys, skirtas COVID-19 tyrimams. PLoS Biol 19(2): e3001091. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3001091

Akademinis redaktorius: Andrea Cimarelli, Tarptautinis infekcijų tyrimų centras (CIRI), PRANCŪZIJA

Gauta: 2020 m. rugsėjo 1 d Priimta: 2021 m. sausio 5 d Paskelbta: 2021 m. vasario 25 d

Autorių teisės: © 2021 Rihn ir kt. Tai yra atviros prieigos straipsnis, platinamas pagal Creative Commons Attribution License sąlygas, leidžiančias neribotai naudoti, platinti ir dauginti bet kokioje laikmenoje, jei nurodomas originalus autorius ir šaltinis.

Duomenų prieinamumas: Visi svarbūs duomenys yra dokumente ir jo papildomos informacijos failuose. Visi sekos duomenys buvo deponuoti viešoje saugykloje, o prisijungimo numeriai pateikti papildomų medžiagų ir metodų failuose.

Finansavimas: Šį darbą įgalino JK medicinos tyrimų tarybos (MRC https://mrc.ukri.org/), MC PC 19026 (MRC484 Glazgo universiteto CVR) investicijos į COVID-19 ir toliau nurodytos MRC dotacijos. : MR/ K024752/1 (į SJW), MC_UU_12014/10 (į SJW ir MP), MC_UU_12014/8 (į AK), MC_UU12014/2 (į AP), MC_UU_12016/2 (į DRA), MC_UU_120 (į DRA), MC_UU_120 fondas RO ir JH, suteiktas DLR) ir MR/P022642/1 (SJW ir SJR), kartu su Wellcome Trust parama (201366/Z/16/Z SJR, https://wellcome.ac.uk/), Bill & Melinda Gates fondo parama (INV-016128 SJW, AHP ir AK https://www.gatesfoundation.org/), UKRI parama (MR/V028448/1 MP ir SJW) ir Vokietijos tyrimų fondo parama ( 406109949 į VH https://www.dfg.de/en/) ir Bundesministerium für Bildung und Forschung (01K/1723G į VH https://www.bmbf.de/). RJG was supported by a British Council Newton Fund grant (279705176 https://www.britishcouncil.org/) under the DOST492 Newton PhD Scholarship partnership funded by the UK Department for Business, Energy and Industrial Strategy, Philippines Department of Science and Technology-Science Education Institute, and the University of the Philippines Visayas. GDL is funded by the Department of Health and Social Care using UK Aid funding and is managed by the NIHR. The views expressed in this publication are those of the author(s) and not necessarily those of the Department 497 of Health and Social Care. We thank Indian Immunologicals Ltd (IIL, Hyderabad, India https://www.indimmune.com/) for funding the design and construction of the icDNA-launched reverse genetics SARS-CoV-2 virus and its mCherry and NLuc derivatives. AZ, JF and XL are supported through Australian National Health & Medical Research Council (NHMRC https://www.nhmrc.gov.au/) Project Grant funding (APP1106411, APP1079086) and funding from the Menzies Health Institute Queensland. SM is supported by an Australian NHMRC Senior Research Fellowship (APP11544347). Finansuotojai neturėjo jokio vaidmens kuriant tyrimą, renkant ir analizuojant duomenis, priimant sprendimą publikuoti ar rengiant rankraštį.

Konkuruojantys interesai: Autoriai pareiškė, kad nėra konkuruojančių interesų.

Santrumpos: AA, A549-ACE2 AAT, A549-ACE2-TMPRSS2 ACE2, angiotensin-converting enzyme 2 BAC, bacterial artificial chromosome BAL, bronchoalveolar lavage CMV, cytomegalovirus co-IP, co-immunoprecipitation COVID-19, Coronavirus Disease 2019 CPE, cytopathic effect FMDV, foot-and-mouth disease virus GST, glutathione S-transferase HCoV, human coronavirus HDV, hepatitis delta virus icDNA, infectious cDNA IF, immunofluorescence IgG, immunoglobulin G IP, immunoprecipitation MBP, maltose-binding protein MERS-CoV, Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus MOI, multiplicity of infection NLuc, Nanoluciferase nsp, nonstructural proteins RG, reverse genetics SARS-CoV-2, Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 SV40, Simian Virus 40 terminator VA, Vero E6-ACE2 VAT, Vero E6-ACE2-TMPRSS2 VT, Vero E6-TMPRSS2 WB, western blotting wt, wild-type YAC, yeast artificial chromosome


Shang, J. et al. Cell entry mechanisms of SARS-CoV-2. Proc. Natl Akad. Sci. 117, 11727–11734 (2020).

Hou, Y. ir kt. New insights into genetic susceptibility of COVID-19: an ACE2 and TMPRSS2 polymorphism analysis. BMC Med. 18, 216 (2020).

Lu, R. et al. Genomic characterisation and epidemiology of 2019 novel coronavirus: implications for virus origins and receptor binding. Lancetas 395, 565–574 (2020).

Simmons, G. et al. Inhibitors of cathepsin L prevent severe acute respiratory syndrome coronavirus entry. Proc. Natl Akad. Sci. JAV 102, 11876–11881 (2005).

Hoffmann, M., Kleine-Weber, H. & Pöhlmann, S. A multibasic cleavage site in the spike protein of SARS-CoV-2 is essential for infection of human lung cells. Mol. Ląstelė 78, 779–784.e775 (2020).

Ye, Q., Wang, B. & Mao, J. The pathogenesis and treatment of the ‘Cytokine Storm’ in COVID-19. J. Užkrėsti. 80, 607–613 (2020).

Herold, T. et al. Elevated levels of IL-6 and CRP predict the need for mechanical ventilation in COVID-19. J. Allergy Clin. Immunol. 146, 128–136.e124 (2020).

Aziz, M., Fatima, R. & Assaly, R. Elevated interleukin-6 and severe COVID-19: a meta-analysis. J. Med. Virol. https://doi.org/10.1002/jmv.25948 (2020).

Zhang, Q. et al. Inborn errors of type I IFN immunity in patients with life-threatening COVID-19. Mokslas https://doi.org/10.1126/science.abd4570 (2020).

Cao, Y. et al. Comparative genetic analysis of the novel coronavirus (2019-nCoV/SARS-CoV-2) receptor ACE2 in different populations. Cell Discov. 6, 11 (2020).

Ellinghaus, D. et al. Genomewide Association Study of Severe Covid-19 with Respiratory Failure. N. Engl. J. Med. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2020283 (2020).

Zeberg, H. & Pääbo, S. The major genetic risk factor for severe COVID-19 is inherited from Neanderthals. Gamta https://doi.org/10.1038/s41586-020-2818-3 (2020).

Shi, Y. et al. COVID-19 infection: the perspectives on immune responses. Ląstelių mirties skirtumas. 27, 1451–1454 (2020).

Nguyen, A. et al. Human leukocyte antigen susceptibility map for severe acute respiratory syndrome coronavirus 2. J. Virolis. 94, e00510–00520 (2020).

Rodrigues de Moura, R., Coelho, A. V. C., de Queiroz Balbino, V., Crovella, S. & Brandão, L. A. C. Meta-analysis of Brazilian genetic admixture and comparison with other Latin America countries. Esu. J. Hum. Biol. 27, 674–680 (2015).

Kehdy, F. S. G. et al. Origin and dynamics of admixture in Brazilians and its effect on the pattern of deleterious mutations. Proc. Natl Akad. Sci. 112, 8696–8701 (2015).

Lima-Costa, M. F. et al. Genomic ancestry and ethnoracial self-classification based on 5,871 community-dwelling Brazilians (The Epigen Initiative). Sci. Rep. 5, 9812 (2015).

Secolin, R. et al. Distribution of local ancestry and evidence of adaptation in admixed populations. Sci. Rep. 9, 13900 (2019).

Rocha, C. S., Secolin, R., Rodrigues, M. R., Carvalho, B. S. & Lopes-Cendes, I. The Brazilian Initiative on Precision Medicine (BIPMed): fostering genomic data-sharing of underrepresented populations. NPJ Genom. Med. 5, 42 (2020).

Chapman, S. J. & Hill, A. V. Human genetic susceptibility to infectious disease. Nat. Kunigas Genet. 13, 175–188 (2012).

Karczewski, K. J. et al. The mutational constraint spectrum quantified from variation in 141,456 humans. Gamta 581, 434–443 (2020).

Auton, A. et al. A global reference for human genetic variation. Gamta 526, 68–74 (2015).

Naslavsky, M. S. et al. Exomic variants of an elderly cohort of Brazilians in the ABraOM database. Hum. Mutat. 38, 751–763 (2017).

Novelli, A. et al. HLA alleles frequencies and susceptibility to COVID-19 in a group of 99 Italian patients. HLA https://doi.org/10.1111/tan.14047 (2020).

Wang, W., Zhang, W., Zhang, J., He, J. & Zhu, F. Distribution of HLA allele frequencies in 82 Chinese individuals with coronavirus disease-2019 (COVID-19). HLA 96, 194–196 (2020).

Dendrou, C. A., Petersen, J., Rossjohn, J. & Fugger, L. HLA variation and disease. Nat. Rev. Immunol. 18, 325–339 (2018).

Alcendor, D. J. Racial disparities-associated COVID-19 mortality among minority populations in the US. J. Clin. Med. 9, https://doi.org/10.3390/jcm9082442 (2020).

Kaufman, H. W., Niles, J. K. & Nash, D. B. Disparities in SARS-CoV-2 positivity rates: associations with race and ethnicity. Populiarus. Health Manag. https://doi.org/10.1089/pop.2020.0163 (2020).

Poulson, M. et al. National disparities in COVID-19 outcomes between black and white Americans. J. Natl Med. Assoc. https://doi.org/10.1016/j.jnma.2020.07.009 (2020).

Deng, L., Ruiz-linares, A., Xu, S. & Wang, S. Ancestry variation and footprints of natural selection along the genome in Latin American populations. Sci. Rep. 6, 1–7 (2016).

Cáceres, A. & González, J. R. Following the footprints of polymorphic inversions on SNP data: from detection to association tests. Nucleic Acids Res. 43, e53–e53 (2015).

Homburger, J. R. et al. Genomic insights into the ancestry and demographic history of South America. PLoS Genet. 11, https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1005602 (2015).

Mozzi, A., Pontremoli, C. & Sironi, M. Genetic susceptibility to infectious diseases: current status and future perspectives from genome-wide approaches. Užkrėsti. Genet. Evol. 66, 286–307 (2018).

Lafaille, F. G. et al. Human SNORA31 variations impair cortical neuron-intrinsic immunity to HSV-1 and underlie herpes simplex encephalitis. Nat. Med. 25, 1873–1884 (2019).

Mashbat, B. et al. A rare mutation in SPLUNC1 affects bacterial adherence and invasion in meningococcal disease. Clin. Užkrėsti. Dis. 70, 2045–2053 (2020).

Shikov, A. E. et al. Analysis of the spectrum of ACE2 variation suggests a possible influence of rare and common variants on susceptibility to COVID-19 and severity of outcome. Priekyje. Genet. 11, 551220 (2020).

Kawaguchi, S. & Matsuda, F. High-definition genomic analysis of HLA genes via comprehensive HLA allele genotyping. Metodai Mol. Biol. 2131, 31–38 (2020).

Kawaguchi, S., Higasa, K., Yamada, R., Matsuda, F. & Comprehensive, H. L. A. Typing from a current allele database using next-generation sequencing data. Metodai Mol. Biol. 1802, 225–233 (2018).

Kawaguchi, S., Higasa, K., Shimizu, M., Yamada, R. & Matsuda, F. HLA-HD: an accurate HLA typing algorithm for next-generation sequencing data. Hum. Mutat. 38, 788–797 (2017).

Danecek, P. et al. The variant call format and VCFtools. Bioinformatika 27, 2156–2158 (2011).

Yates, A. D. et al. Ensembl 2020. Nucleic Acids Res. 48, D682–D688 (2020).

Wang, K., Li, M. & Hakonarson, H. ANNOVAR: functional annotation of genetic variants from high-throughput sequencing data. Nucleic Acids Res. 38, e164–e164 (2010).

McLaren, W. et al. The ensembl variant effect predictor. Genome Biol. 17, 122 (2016).

Epi4K consortium Epilepsy Phenome/Genome Project Ultra-rare genetic variation in common epilepsies: a case-control sequencing study. Lancet Neurol. 16, 135–143 (2017).

Halachev, M. et al. Increased ultra-rare variant load in an isolated Scottish population impacts exonic and regulatory regions. PLoS Genet. 15, e1008480 (2019).

Gibson, G. Rare and common variants: twenty arguments. Nat. Kunigas Genet. 13, 135–145 (2012).

Mi, H., Muruganujan, A. & Thomas, P. D. PANTHER in 2013: modeling the evolution of gene function, and other gene attributes, in the context of phylogenetic trees. Nucleic Acids Res. 41, D377–386 (2013).

Schwarz, J. M., Rödelsperger, C., Schuelke, M. & Seelow, D. MutationTaster evaluates disease-causing potential of sequence alterations. Nat. Metodai 7, 575–576 (2010).

González-Pérez, A. & López-Bigas, N. Improving the assessment of the outcome of non-synonymous SNVs with a consensus deleteriousness score, Condel. Esu. J. Hum. Genet. 88, 440–449 (2011).

Choi, Y., Sims, G. E., Murphy, S., Miller, J. R. & Chan, A. P. Predicting the functional effect of amino acid substitutions and indels. PLoS ONE 7, e46688 (2012).

Adzhubei, I., Jordan, D. M. & Sunyaev, S. R. Predicting functional effect of human missense mutations using PolyPhen-2. Curr. Protok. Hum. Genet. 7 skyrius, Unit7.20 (2013).

Sim, N. L. et al. SIFT web server: predicting effects of amino acid substitutions on proteins. Nucleic Acids Res. 40, W452–457 (2012).

Tavtigian, S. V. et al. Comprehensive statistical study of 452 BRCA1 missense substitutions with classification of eight recurrent substitutions as neutral. J. Med. Genet. 43, 295–305 (2006).

Rentzsch, P., Witten, D., Cooper, G. M., Shendure, J. & Kircher, M. CADD: predicting the deleteriousness of variants throughout the human genome. Nucleic Acids Res. 47, D886–D894 (2019).

Capriotti, E. & Fariselli, P. PhD-SNPg: a webserver and lightweight tool for scoring single nucleotide variants. Nucleic Acids Res. 45, W247–W252 (2017).

Shihab, H. A. et al. An integrative approach to predicting the functional effects of non-coding and coding sequence variation. Bioinformatika 31, 1536–1543 (2015).

Calabrese, R., Capriotti, E., Fariselli, P., Martelli, P. L. & Casadio, R. Functional annotations improve the predictive score of human disease-related mutations in proteins. Hum. Mutat. 30, 1237–1244 (2009).

Rodrigues, C. H., Pires, D. E. & Ascher, D. B. DynaMut: predicting the impact of mutations on protein conformation, flexibility and stability. Nucleic Acids Res. 46, W350–W355 (2018).

Robinson, J. et al. IPD-IMGT/HLA duomenų bazė. Nucleic Acids Res. 48, D948–D955 (2020).

Excoffier, L. & Lischer, H. E. Arlequin suite ver 3.5: a new series of programs to perform population genetics analyses under Linux and Windows. Mol. Ecol. Išteklius. 10, 564–567 (2010).

Reynisson, B., Alvarez, B., Paul, S., Peters, B. & Nielsen, M. NetMHCpan-4.1 and NetMHCIIpan-4.0: improved predictions of MHC antigen presentation by concurrent motif deconvolution and integration of MS MHC eluted ligand data. Nucleic Acids Res. 48, W449–W454 (2020).

Nielsen, M., Justesen, S., Lund, O., Lundegaard, C. & Buus, S. NetMHCIIpan-2.0-Improved pan-specific HLA-DR predictions using a novel concurrent alignment and weight optimization training procedure. Immunome Res. 6, 9 (2010).

Gonzalez-Galarza, F. F. et al. Allele frequency net database (AFND) 2020 update: gold-standard data classification, open access genotype data and new query tools. Nucleic Acids Res. 48, D783–D788 (2020).


On the origin of obesity: identifying the biological, environmental and cultural drivers of genetic risk among human populations

Correspondence to: Dr D Meyre, McMaster University, 1280 Main St West, Michael DeGroote Centre for Learning & Discovery, Room 3205, Hamilton, ON L8S 4L8, Canada.

Department of Health Research Methods, Evidence, and Impact, McMaster University, Hamilton, ON, Canada

Department of Health Research Methods, Evidence, and Impact, McMaster University, Hamilton, ON, Canada

Department of Health Research Methods, Evidence, and Impact, McMaster University, Hamilton, ON, Canada

Department of Health Research Methods, Evidence, and Impact, McMaster University, Hamilton, ON, Canada

Department of Pediatrics, McMaster University, Hamilton, ON, Canada

Division of Pediatric Endocrinology, McMaster Children's Hospital, Hamilton, ON, Canada

Department of Biology, McMaster University, Hamilton, ON, Canada

Agent-Based Modelling Laboratory, York University, Toronto, ON, Canada

Department of Biology, McMaster University, Hamilton, ON, Canada

Institute of Biological and Environmental Sciences, University of Aberdeen, Aberdeen, UK

State Key Laboratory of Molecular Developmental Biology, Institute of Genetics and Developmental Biology, Chinese Academy of Sciences, Beijing, China

Department of Health Research Methods, Evidence, and Impact, McMaster University, Hamilton, ON, Canada

Department of Pathology and Molecular Medicine, McMaster University, Hamilton, ON, Canada

Correspondence to: Dr D Meyre, McMaster University, 1280 Main St West, Michael DeGroote Centre for Learning & Discovery, Room 3205, Hamilton, ON L8S 4L8, Canada.

Santrauka

Genetic predisposition to obesity presents a paradox: how do genetic variants with a detrimental impact on human health persist through evolutionary time? Numerous hypotheses, such as the thrifty genotype hypothesis, attempt to explain this phenomenon yet fail to provide a justification for the modern obesity epidemic. In this critical review, we appraise existing theories explaining the evolutionary origins of obesity and explore novel biological and sociocultural agents of evolutionary change to help explain the modern-day distribution of obesity-predisposing variants. Genetic drift, acting as a form of ‘blind justice,’ may randomly affect allele frequencies across generations while gene pleiotropy and adaptations to diverse environments may explain the rise and subsequent selection of obesity risk alleles. As an adaptive response, epigenetic regulation of gene expression may impact the manifestation of genetic predisposition to obesity. Finally, exposure to malnutrition and disease epidemics in the wake of oppressive social systems, culturally mediated notions of attractiveness and desirability, and diverse mating systems may play a role in shaping the human genome. As an important first step towards the identification of important drivers of obesity gene evolution, this review may inform empirical research focused on testing evolutionary theories by way of population genetics and mathematical modelling.

Atkreipkite dėmesį: leidėjas nėra atsakingas už bet kokios pagalbinės informacijos, kurią pateikia autoriai, turinį ar funkcionalumą. Visos užklausos (išskyrus trūkstamą turinį) turi būti nukreiptos į atitinkamą straipsnio autorių.


Parsisiųsti dabar!

Sudarėme galimybę lengvai rasti PDF elektronines knygas nieko nekasant. And by having access to our ebooks online or by storing it on your computer, you have convenient answers with Lab Eight Population Genetics And Evolution Answers . To get started finding Lab Eight Population Genetics And Evolution Answers , you are right to find our website which has a comprehensive collection of manuals listed.
Mūsų biblioteka yra didžiausia iš jų, kurioje yra šimtai tūkstančių įvairių produktų.

Finally I get this ebook, thanks for all these Lab Eight Population Genetics And Evolution Answers I can get now!

Nemaniau, kad tai veiks, mano geriausias draugas parodė man šią svetainę, ir taip! Aš gaunu savo labiausiai ieškomą el. knygą

wtf ši puiki elektroninė knyga nemokamai?!

Mano draugai yra tokie pikti, kad nežino, kaip aš turiu visas aukštos kokybės el. knygas, kurių jie neturi!

Labai lengva gauti kokybiškas el. knygas)

tiek daug netikrų svetainių. tai pirmasis, kuris pasiteisino! Didelis ačiū

wtffff aš šito nesuprantu!

Tiesiog pasirinkite spustelėjimą, tada atsisiuntimo mygtuką ir užpildykite pasiūlymą pradėti atsisiųsti el. knygą. Jei yra apklausa, tai užtruks tik 5 minutes, išbandykite bet kurią jums tinkančią apklausą.


Personalized Epigenetics

3 Genetic and Epigenetic Variations

Genetic variations are sequence differences identified in a population, including single-nucleotide polymorphisms (SNPs), insertions/deletions, and other structural variations. An endeavor to provide a comprehensive resource on genetic variants in humans, the 1000 Genomes Project, was initiated in the year 2008 to determine the whole-genome sequences from a large number of people. The June 2014 release ( http://www.1000genomes.org ) delivers over 79 million human genetic variations based on the genomic sequences from 2535 individuals from 26 different populations around the world. The profiles of genetic variations for individuals were unique for geographic populations [36] . Many genetic variations identified do not affect human survivability, but a significant number of variations have been associated with various kinds of human disorders. The effects of genetic variations on gene expression are highly diverse. Genetic variations within genes may alter transcript structures and generate malfunctioning proteins. Genetic variations in the intergenic regions may disrupt the motifs in transcription factor-binding sites and result in changes to mRNA or noncoding RNA expression levels. Integrative annotation has been provided for a large collection of variants and nearly 100 cancer-related genetic variations have been revealed [37] . These disease-associated genetic variations could become molecular markers for disease classification and important determinants of drug response.

Deleterious genetic mutations have been found in genes encoding critical components of the epigenetic machineries and resulting in global methylation changes. In cancer genomes, various kinds of genetic disruptions have been documented for over 40 epigenetic genes, including DNA methyltransferases, chromatin remodeling complexes, and enzymes controlling histone modifications [38] . For instance, a total of 62 of 281 (22.1%) patients with acute myeloid leukemia carried somatic mutations in the DNMT3A gene [39] . These mutations, highly recurrent in patients, disrupt DNMT3A catalytic activity and were associated with several disease phenotypes, prognosis, and response of patients to chemotherapy [40] . Although homozygous germ-line variants have been identified in chromatin remodeling complexes or histone modifiers, such as SMARCC1 and SETD2, most deleterious genetic variants were heterozygous in normal tissues [41] . Apparently, homozygous germ-line variants affecting protein functions are often lethal for epigenetic genes playing vital roles in normal development and lack of family members with the overlapping functions.

Genetic variants have also been found for another de novo DNA methyltransferase, DNMT3B. The mutated DNMT3B gene leads to the immunodeficiency, centromeric region instability, and facial anomalies (ICF) syndrome. Deleterious mutations are frequently observed in the catalytic domain of the DNMT3B proteins and such DNMT3B mutants were believed to have residual activity [42] . Accordingly, DNMT3B mutations may be present homozygously. One characteristic of ICF syndrome is a decrease in the level of satellite DNA methylation, which might result in chromosome anomalies and expression of noncoding RNAs [43] . The mutations in methyl CpG binding protein 2 (MeCP2) have been widely studied because MeCP2 gene mutations are the cause of Rett syndrome. The MeCP2 gene is located on the X chromosome and codes for a protein highly expressed in the brain as an important component of neuronal chromatin [42] . Because of the genome location and expression profile of MeCP2, Rett syndrome is a severe neurological disorder and a prominent cause of mental retardation in females. Although MeCP2 mutations are also found in mentally handicapped males, without a backup copy to compensate for the defective one, males carrying germ-line mutations in the MeCP2 gene often die shortly after birth [42] . Although targets for therapeutic intervention are clear for ICF or Rett syndrome, specific drugs effective against these disorders have not yet been developed.


Žiūrėti video įrašą: Uvod u genetiku Mendelova pravila - predavanje za srednjoskolce (Lapkritis 2024).