Informacija

Ar kraujo netekimas sutrumpina telomerus?

Ar kraujo netekimas sutrumpina telomerus?

We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

ej kK oi iH pt st Um Jc KI qE JE VY rZ pJ aR Pn cR

Jei dėl kraujo netekimo reikia nedelsiant dalytis ląsteles, kad būtų pakeistos prarastos ląstelės, ar ląstelių dalijimosi padidėjimas koreliuoja su telomerų sutrumpėjimu? Ar dėl to Hayflick riba bus pasiekta anksčiau? Ar kraujo netekimas pagreitina apoptozę?


Ne, ne ir ne. Paviršutiniškai pažvelgus į bet kurį hematopoezės puslapį, paaiškės, kad kraujo kūneliai papildomi iš HSC, hematopoetinių kamieninių ląstelių, kurios yra savaime atsinaujinančios kamieninės ląstelės. Telomerazė aktyvuojama kamieninėse ląstelėse.


Telomerų sindromai ir įgimta diskeratozė

Telomerų sindromai yra paveldimos būklės, galinčios sukelti kaulų čiulpų nepakankamumą ir plaučių ligas. Šie sindromai yra skirtingo sunkumo ir gali pasireikšti vaikams ir suaugusiems. Retais atvejais paciento telomero sindromas gali pasireikšti kaip būklė, vadinama įgimta diskeratoze. Šiai būklei, kuri sudaro apie 1 procentą visų telomerų sindromų, būdingi nenormalūs odos, burnos ir nagų radiniai. Pažanga siekiant suprasti šių būklių pagrindą padėjo gydytojams nustatyti pacientus, sergančius įgimta diskeratoze ir telomerų sindromais.


Ar oksidacinis stresas sutrumpina telomerus?

Oksidacinis stresas sutrumpina telomerus ląstelių kultūroje, tačiau ar oksidacinis stresas paaiškina telomerų trumpėjimo pokyčius in vivo fiziologinio oksidacinio streso lygis nėra gerai žinomas. Todėl išbandėme sąsajas tarp šešių oksidacinio streso žymenų ir telomerų susidėvėjimo paukščių lizduose (žandikaulių) Corvus monedula), kurie rodo didelį telomerų dilimo greitį ankstyvame amžiuje. Telomerų dilimas buvo matuojamas nuo 5 iki 30 dienų amžiaus ir buvo labai įvairus (vidutinis telomerų praradimas: 323 bp, CV = 45%). Oksidacinio streso žymenys buvo išmatuoti kraujyje sulaukus 20 dienų ir apėmė oksidacinio pažeidimo žymenis (TBARS, dROM ir GSSG) bei antioksidacinės apsaugos žymenis (GSH, redokso būsena, šlapimo rūgštis). Telomerų dilimo kitimas nebuvo reikšmingai susijęs su šiais oksidacinio streso žymenimis (|r| ≤ 0.08, n = 87). Šis atradimas kelia klausimą, ar oksidacinis stresas pagreitina telomerų dilimą in vivo Telomerų dilimo kaupimasis laikui bėgant priklauso ir nuo ląstelių dalijimosi skaičiaus, ir nuo bazinių porų, prarastų per DNR replikaciją, skaičiaus, todėl, remiantis mūsų išvadomis, manome, kad augant gyvūnų ląstelių proliferacijai dinamika gali būti svarbesnė paaiškinimui. telomerų dilimo kitimas nei oksidacinis stresas.

Raktiniai žodžiai: plėtra molekulinė ekologija lizdavietės somatinė žala telomerų dilimas.

Interesų konflikto pareiškimas

Mes pareiškiame, kad neturime konkuruojančių interesų.

Figūros

Telomerų ilgis sulaukus 30 metų…

Telomerų ilgis sulaukus 30 dienų, lyginant su telomero ilgiu 5 metų amžiaus...

Oksidacinio streso kintamųjų ryšys…

Ryšys tarp oksidacinio streso kintamųjų ir telomerų sutrumpėjimo n = 87). The…


Telomerai ir ilgaamžiškumas: priežastis ar pasekmė?

Nustatyta, kad telomerų dinamika geriau prognozuoja išgyvenimą ir mirtingumą nei chronologinis amžius. Yra žinoma, kad telomerai, dangteliai, apsaugantys linijinių chromosomų galus, su amžiumi trumpėja, sukeldami ląstelių senėjimą ir senėjimą. Be to, buvo nustatyti su amžiumi susijusio telomerų dilimo skirtumai tarp trumpaamžių ir ilgaamžių organizmų. Tačiau ar telomero ilgis yra „biologinis termometras“, atspindintis biologinę būseną tam tikru gyvenimo momentu, ar biomarkeris, galintis turėti įtakos biologinėms sąlygoms, atitolinti senėjimą ir skatinti ilgaamžiškumą, vis dar vyksta diskusijos. Mes skerspjūviu ištyrėme telomerų ilgį skirtinguose dviejų ilgaamžių (nuogos kurmio žiurkės ir Spalax) ir dvi trumpaamžės (žiurkių ir pelių) rūšys, kad išspręstų šią mįslę. Nors nuogos kurmio žiurkės (BMR) kraujo telomerų ilgis su amžiumi nesutrumpėjo, o veikiau nežymiai pailgėjo, trijuose Spalax tirtuose audiniuose telomerų ilgis mažėjo su amžiumi, kaip ir trumpaamžių graužikų. Šios BMR išvados rodo amžiaus buferio mechanizmą Spalax audiniuose telomerų sutrumpėjimas yra nepaisant ypatingų ilgaamžiškumo bruožų. Todėl labai svarbu naudoti ilgaamžes rūšis kaip modelius, padedančius suprasti telomerų vaidmenį ilgaamžiškume, nes jie gali apimti mechanizmus, kurie atitolina senėjimą.

Raktiniai žodžiai: amžiaus aklieji kurmiai-žiurkės (Spalax) ilgaamžis ilgaamžiškumas nuogos apgamai-žiurkės telomeras ilgis telomerai.

Interesų konflikto pareiškimas

Autoriai pareiškia, kad nėra interesų konflikto.

Figūros

Santykinis telomero ilgis (nuo telomero iki…

Santykinis telomero ilgis (telomero ir vienos kopijos geno (T/S) santykis) kaip funkcija…

Santykinis telomero ilgis (T/S santykis)…

Santykinis telomerų ilgis (T/S santykis) žiurkės audiniuose. ( A ) asortimentas…

Santykinis telomero ilgis (T/S santykis)…

Santykinis telomero ilgis (T/S santykis) in Spalax audinių. ( A ) asortimentas…

Telomerų ilgis in Spalax ir…

Telomerų ilgis in Spalax ir žiurkė viduje ( A ) Raumuo ( N…


Stresas pagreitina senėjimą dėl telomerų trumpėjimo

Senėjimas ir stresas darbo vietoje: pagreitėjęs telomerų trumpėjimas

Stresas darbo vietoje atsiranda, kai nėra pusiausvyros tarp to, ką žmogus suvokia suvaržymus, ir to, kaip gerai jis jaučiasi galintis su jais susidoroti. Nors stresas nėra liga, ilgalaikis jo poveikis turi neigiamą poveikį sveikatai. Jis vadinamas lėtiniu stresu [5].

Daugelis tyrimų parodė ryšį tarp lėtinio streso darbo vietoje ir sveikatos pablogėjimo. Rizika susirgti širdies ir kraujagyslių ligomis didėja mažėjant imuninės sistemos pajėgumui [6]. Nors trūkstama grandis tarp streso ir sveikatos (ir senėjimo) dar nebuvo išskirta, žinome, kad tai trukdo ląstelių funkcijai. Tačiau ląstelių aplinka vaidina svarbų vaidmenį reguliuojant telomero ilgį ir telomerazės aktyvumą. Mokslininkai tyrė sveikas moteris, patiriančias įvairaus lygio lėtinį stresą, siekdami nustatyti, ar tai turėjo įtakos telomerų ilgiui arba jų fiziologiniam amžiui [6].

Svarbesnį stresą patiriančių tiriamųjų telomerai buvo trumpesni. Vidutiniškai telomerų sekos ilgis skiriasi 550 bp, neatsižvelgiant į chronologinį tiriamojo amžių, tarp tiriamųjų, patiriančių didelį stresą, ir tų, kurių darbo vietoje stresas mažas [6]. Skirtumas yra susijęs su 10 metų pailgėjusiu biologiniu amžiumi [6].

Aukšto lygio streso grupėje telomerazės aktyvumas yra 48% mažesnis nei tiriamųjų grupėje, kuriai būdingas mažesnis streso lygis. Kai šis telomerazės aktyvumo sumažėjimas tampa lėtinis, tai prisideda prie pagreitinto telomerų trumpėjimo [6].

Tai įrodo ekstraląstelinių veiksnių, tokių kaip stresas darbo vietoje, įtaką telomerų trumpėjimui. Tada jis būtų glaudžiai susijęs su oksidacinio streso padidėjimu, telomerazės aktyvumo sumažėjimu ir telomerų trumpėjimo pagreitėjimu. Visa tai sukeltų ankstyvą ląstelių senėjimą [4], o tai turi įtakos ląstelių gyvenimo trukmei ir fiziologiniam amžiui.


EMBRIONINĖS KAMINĖS LĄSTELĖS

Tikėtina, kad embrioninės kamieninės ląstelės, primityvesnės kamieninės ląstelės, gali būti nemirtingos ir gali neribotą laiką atsinaujinti kartu su gebėjimu diferencijuotis ir prisidėti prie gemalo linijos. Embrioninės kamieninės ląstelės ir nediferencijuotos embrioninės karcinomos (EC) ląstelės pasižymi dideliu telomerazės aktyvumo ir hTERT ekspresijos lygiu, kurie abu greitai sumažėja diferenciacijos metu (Armstrongas). ir kt, 2005) ir daug mažesnis arba jo nėra somatinėse ląstelėse, įskaitant kamienines ląsteles savaime atsinaujinančiuose audiniuose (1 pav.). Buvo pranešta, kad telomerazės aktyvumo sumažėjimas diferencijuojančiose EB ląstelėse yra glaudžiai susijęs su histono deacetiliavimu ir DNR metilinimu. TERT genas (Lopatina ir kt, 2003). Be to, padidėjęs telomerazės aktyvumas padidino savaiminio atsinaujinimo gebėjimą, proliferaciją ir diferenciacijos efektyvumą Tert per daug ekspresuojančiose ES ląstelėse (Armstrong ir kt, 2005). Todėl didelis telomerazės aktyvumas arba TERT ekspresija gali būti laikomi nediferencijuotų ES ląstelių žymekliu.

Nustatyta, kad klonuotų gyvūnų, kilę iš suaugusių branduolių su sutrumpintais telomerais, telomerų ilgis somatinėse ląstelėse yra panašus į normalių gyvūnų, kilusių iš apvaisinto kiaušinėlio su ilgais telomerais, ilgį. Šis atradimas rodo, kad kiaušinėlis be branduolio turi galimybę iš naujo nustatyti branduolio, gauto iš donoro suaugusios somatinės ląstelės, telomerų ilgį, pailgindamas telomerus (Meerdo ir kt, 2005). Šio „nustatyti iš naujo“ mechanizmo oocituose išaiškinimas bus techninis laimėjimas kuriant klonuotus gyvūnus.


Metodai

Norėdami ištirti objektyvų (pagrįstą įvykiais / aplinka), ir subjektyvų (pagrįstą suvokimu) stresą, ištyrėme 58 sveikas moteris prieš menopauzę, kurios buvo sveiko vaiko biologinės motinos.n = 19, „kontrolinės motinos“) arba chroniškai sergantis vaikas (n = 39, „rūpinčios motinos“). Numatyta, kad pastarieji vidutiniškai patiria didesnį streso poveikį aplinkai. Abiejų grupių moterys užpildė standartizuotą 10 punktų klausimyną, įvertinantį streso lygį per pastarąjį mėnesį (13). Šis dizainas leido mums ištirti suvokiamo streso svarbą ir objektyvaus streso matavimus (globos būsena ir globos streso chroniškumas, remiantis metų skaičiumi nuo vaiko diagnozės nustatymo) (žr. Pagalbinis tekstas, kuri paskelbta kaip pagalbinė informacija PNAS svetainėje). Visos analizės buvo atliekamos kontroliuojant amžių, nes norėjome patikrinti telomerų sutrumpėjimą, kurį sukelia stresas, nepriklausomai nuo moterų chronologinio amžiaus (amžius buvo susijęs su telomerų ilgiu, r: –0.23, P < 0,04).

Kiekvienas tiriamasis buvo 20–50 metų amžiaus [vidurkis (M) = 38 ± 6,5 metų] ir su ja gyveno bent vienas biologinis vaikas. Tiriamieji neturėjo jokių esamų ar lėtinių ligų (žr Pagalbinis tekstas). Geriamųjų kontraceptikų vartojimas buvo panašus slaugytojų ir kontrolinėse grupėse. Nutukimo lygis buvo kiekybiškai įvertintas pagal kūno masės indeksą (KMI): svoris (kilogramais) / [ūgis (metrais) × ūgis (metrais)]. Kraujas buvo paimtas nevalgius ryte per pirmąsias 7 menstruacinio ciklo folikulinės stadijos dienas.

Vidutinis telomero ilgis ir telomerazės aktyvumas buvo kiekybiškai išmatuoti PBMC, kurie buvo laikomi užšaldyti -80 ° C temperatūroje. Telomerų ilgio reikšmės buvo išmatuotos iš DNR, taikant kiekybinį PGR tyrimą, kuris nustato santykinį telomero pasikartojimo kopijų skaičiaus ir vienos kopijos geno kopijų skaičiaus santykį (T/S santykį) eksperimentiniuose mėginiuose, palyginti su etaloniniu DNR mėginiu (14). Telomerazės aktyvumas buvo matuojamas taikant telomerazės kartojimo amplifikacijos protokolą (15) su komerciniu rinkiniu (Trapeze, Chemicon), o visos naudotos vertės buvo linijinio kiekybinio diapazono. Vitaminas E (alfa-tokoferolis) buvo matuojamas HPLC iš serumo, išskirto iš kraujo mėginio, apsaugoto folija (ARUP Laboratories, Solt Leik Sitis). F2-izoprostanų lygis, patikimas oksidacinio streso matas, buvo kiekybiškai įvertintas iš 12 valandų naktinio šlapimo mėginio iš 44 moterų (šlapimas nebuvo paimtas iš pirmųjų 14 tiriamųjų), naudojant labai tikslią ir tikslią dujų chromatografiją. masės spektrometrinis tyrimas (16) ir kreatinino kiekio koregavimas. Oksidacinio streso indeksas buvo apskaičiuotas kaip (izoprostanų viename miligrame kreatinino) ir vitamino E santykis. Šis indeksas parodo grynąjį oksidacinio streso poveikį, atsižvelgiant į vieną oksidacinio streso ir antioksidacinės apsaugos žymeklį. Visos patikrintos statistinės analizės a priori hipotezės buvo atliktos su viena uodega P bandymai, atsižvelgiant į kryptingą prognozių pobūdį (žr Pagalbinis tekstas Daugiau informacijos apie metodus ir priemones).


Telomerų ilgis, ilgaamžiškumo matas, gali būti nustatytas ankstyvame gyvenime

Telomerai yra apsauginiai DNR dangteliai, kurie trumpėja senstant. Dabar viename iš pirmųjų tyrimų, kuriuose buvo tiriamas telomero ilgis (TL) vaikystėje, nustatyta, kad pradinis TL nustatymas prenatalinio vystymosi metu ir pirmaisiais gyvenimo metais gali nulemti TL visą vaikystę ir galbūt net suaugus ar vyresniame amžiuje. Tyrime taip pat nustatyta, kad TL sparčiausiai mažėja nuo gimimo iki 3 metų amžiaus, po to seka palaikymo laikotarpis iki brendimo laikotarpio, nors kartais buvo pastebėta, kad jis pailgėja.

Tyrimui, kurio metu buvo stebimi vaikai nuo gimimo iki 9 metų, vadovavo Kolumbijos universiteto Mailmano visuomenės sveikatos mokyklos Kolumbijos vaikų aplinkos sveikatos centro mokslininkai. Rezultatai rodomi žurnale Psichoneuroendokrinologija.

Tyrėjai išsiaiškino, kad motinos TL nuspėja naujagimio TL ir seka jos vaiko TL iki paauglystės. Nors tikimasi, kad su amžiumi visi telomerai trumpės, priežastys, kodėl kai kurių vaikų telomerai trumpėja greičiau, nežinomos, vienas iš paaiškinimų gali būti tas, kad telomerai yra jautrūs aplinkos teršalams. Taip pat nežinoma, kodėl kai kurių vaikų telomerai pailgėjo tyrimo laikotarpiu, nors pažymėtina, kad šis reiškinys buvo pastebėtas ir kituose tyrimuose.

„Atsižvelgiant į telomerų ilgio svarbą ląstelių sveikatai ir senėjimui, labai svarbu suprasti telomerų dinamiką vaikystėje“, – sako vyresnioji autorė Julie Herbstman, mokslų daktarė, CCCEH direktorė ir Kolumbijos Mailmano mokyklos aplinkos sveikatos mokslų docentė. "Spartus telomerų dilimo greitis nuo gimimo iki 3 metų amžiaus gali padaryti telomerus ypač jautrius aplinkos poveikiui šio vystymosi lango metu, o tai gali turėti įtakos sveikatai ir ilgaamžiškumui visą gyvenimą."

Naujajame tyrime mokslininkai naudojo polimerazės grandininę reakciją, kad išmatuotų TL baltuosiuose kraujo kūneliuose, išskirtuose iš virkštelės kraujo ir kraujo, paimto 3, 5, 7 ir 9 metų amžiaus iš 224 vaikų. Jie taip pat matavo motinos TL gimdymo metu motinų pogrupyje.

Tyrėjai teigia, kad reikia daugiau tyrimų, kad būtų galima suprasti biologinius mechanizmus, lemiančius TL pokyčių greičio kintamumą pirmaisiais gyvenimo metais, taip pat keičiamus aplinkos veiksnius, kurie prisideda prie dilimo greičio pokyčių.


Senstančios ląstelės, senstantys aš

Nors kai kurie telomerų tyrimai gali būti prinokę komercializavimui, vis dar galima daug ko išmokti tiriant paprastas ląsteles paprastuose organizmuose, sako Blackburn. Ankstyvieji Blackburn tyrimai liudija, kad kai kurie iš svarbiausių biologinių atradimų ir jų galimų pritaikymų yra nenumatyti.

Biologai seniai svarstė ir ieškojo senėjimo priežasčių. Telomerų tyrimai padeda plėtoti mintį, kad ląstelių senėjimas gali atlikti svarbų vaidmenį skatinant viso organizmo senėjimą.

Ilgai po to, kai Jamesas Watsonas ir Francisas Crickas bei kiti jų pabėgiuose ėmė aiškintis DNR dvigubos spiralės struktūrą, paveldimumo paslaptis ir paslaptis, kaip DNR replikuojasi dalijantis ląstelėms, mokslininkai vis dar nenustatė molekulinės įrangos, kuri galėtų replikuoja DNR iki pat chromosomų galiukų.

Su kiekvienu ląstelių dalijimusi iš telomerų prarandama šiek tiek DNR. DNR telomeruose susideda iš tos pačios trumpos nukleotidų blokų sekos – žmonėms tai yra TTAGGG – kartojasi vėl ir vėl. Pakartojimų skaičius gali skirtis. Telomerų DNR nekoduoja gyvybiškai svarbios genetinės informacijos. Vietoj to, telomeras tarnauja kaip baltymų rinkinio surinkimo taškas, padedantis suformuoti apsauginius chromosomos galinius dangtelius, pavyzdžiui, batų raištelių galiukus. Dalis šios DNR yra neišnaudota.

Tačiau galiausiai galima tikėtis, kad telomeras bus išnaudotas. Tada būtų prarasta svarbi genomo DNR. Blackburn nusprendė ištirti telomerus – ne žmonių, o daug paprastesnio padaro, vienaląsčio, tvenkiniuose gyvenančio pirmuonio, vadinamo. Tetrahymena thermophila. Pirmuonys yra tokie paprasti, kad juos galima naudoti norint sužinoti apie tokias pagrindines gyvybei biologines įvykių grandines, kad jų galima rasti įvairiose gyvybės formose – nuo ​​žmonių iki paprasčiausių vienaląsčių organizmų.

Blackburn norėjo sužinoti, kaip vienaląsčiai Tetrahymena galėtų toliau daugintis ir galiausiai neišnyktų dėl genų praradimo. Atsakymas, kurį atrado Blackburn ir Greider, buvo telomerazė. Šis keistas fermentas sudarytas ne tik iš baltymų, bet ir iš RNR. RNR veikia kaip šablonas, pridedant telomero DNR ant chromosomų galiukų, taip pat gali atlikti kitus svarbius vaidmenis. Blackburn laboratorijos komanda ir kiti parodė, kad žmonės, turintys įgimtų šio telomerazės RNR komponento defektų, turi trumpesnius telomerus.


DNR pažeidimo atsakas susieja trumpus telomerus, širdies sutrikimą esant Diušeno raumenų distrofijai

Naujas tyrimas rodo, kad Diušeno raumenų distrofijos pelės modelyje telomerai sutrumpėja be ląstelių dalijimosi. Vėlesnės DNR pažeidimo reakcijos ir mitochondrijų disfunkcija yra tikėtina širdies nepakankamumo priežastis.

Telomerai yra apsauginiai dangteliai chromosomų galuose. Naujas tyrimas rodo, kad laipsniškas telomerų trumpėjimas gali būti susijęs su padidėjusia širdimi tiems, kurie serga raumenų distrofija.
„Vitstudio“ / „Shutterstock“.

Stenfordo universiteto medicinos mokyklos mokslininkų atliktas tyrimas rodo, kad laipsniškai trumpėjantys telomerai – apsauginiai dangteliai chromosomų galuose – gali būti atsakingi už susilpnėjusias, išsiplėtusias širdis, dėl kurių miršta daugelis sergančiųjų Diušeno raumenų distrofija.

Tyrėjai išsiaiškino, kad sutrumpėjo būtent laboratorinių pelių, veisiamų ligai modeliuoti, širdies raumens ląstelėse arba kardiomiocituose. Sutrumpinimas sukėlė DNR pažeidimo atsaką, kuris pakenkė ląstelių energijos generatorių arba mitochondrijų funkcijai. Dėl to kardiomiocitai negalėjo efektyviai pumpuoti kraujo visame kūne.

Naujasis tyrimas yra 2010 m. paskelbto tyrimo pratęsimas Ląstelė ir 2013 m. paskelbtas tyrimas Gamtos ląstelių biologija tų pačių tyrinėtojų. Jis nustato galimus naujus Duchenne raumenų distrofijos gydymo metodus ir yra pirmasis, kuris sujungia molekulinius taškus tarp anksčiau skirtingų stebėjimų paveiktose ląstelėse.

„Tai pirmas kartas, kai telomerų sutrumpėjimas buvo tiesiogiai susijęs su mitochondrijų funkcija per DNR pažeidimo atsaką nesidalijančiose ląstelėse“, - sakė mikrobiologijos ir imunologijos profesorė Helen Blau. "Mes apibūdinome molekulinius šio proceso žingsnius, kurie veda į mirtį, suteikdami naujų įžvalgų apie būklę ir nustatydami alternatyvias strategijas, kaip išvengti širdies nepakankamumo žmonėms, sergantiems Duchenne".

Tyrėjai naudojo pelės ligos modelį, kurį sukūrė 2013 m. tyrimui, kuris yra pirmasis, tiksliai apibendrinantis Duchenne raumenų distrofiją žmonėms.

Kardiomiocituose vykstantis telomerų trumpėjimas ypač stebina, nes ląstelės retai dalijasi. Telomerų ilgis natūraliai mažėja su kiekvienu ląstelės dalijimusi ir veikia kaip molekulinis laikrodis, skaičiuojantis ląstelės gyvavimo trukmę. Jų ilgis paprastai yra stabilus sveikuose audiniuose, kurie nesidalija.

„Pelėms ląstelių dalijimasis širdyje paprastai sustoja per savaitę po gimimo“, – sakė Blau, kuris taip pat yra Donaldo E. ir Delia B. Baxter fondo profesorius ir Baxter fondo kamieninių ląstelių biologijos laboratorijos direktorius. "Tačiau mes matėme nuo platinimo nepriklausomą telomero ilgio sumažėjimą."

Blau yra vyresnysis tyrimo autorius, paskelbtas internete spalio 31 d Proceedings of the National Academies of Science. Pagrindinis autorius yra mokslų daktaras Alex Chang.

Sunki studijų būklė

Diušeno raumenų distrofija yra labiausiai paplitusi paveldimų raumenų distrofijų forma. Jį sukelia distrofino geno mutacijos, kurios slopina distrofino baltymo, jungiančio vidinį raumenų ląstelės citoskeletą su išorine matrica, gamybą. Tačiau iki šiol tai buvo sunku ištirti, nes pelėms, turinčioms tą pačią distrofino mutaciją, nebuvo tokių pat simptomų kaip žmonėms.

2013 m. tyrime Blau laboratorijos mokslininkai nustatė, kad priežastis, dėl kurios žmonės kenčia nuo sunkesnių simptomų nei pelėms, yra dėl vidutinio telomerų ilgio skirtumų: pelių telomerų ilgis yra apie 40 kilobazių, o žmogaus telomerų ilgis svyruoja nuo maždaug 5 kilobazių. iki 15 kilobazių. Kai tyrėjai įdiegė antrąją pelių mutaciją, kuri sumažino telomerų ilgį, kad labiau atitiktų žmonių, „žmogiškiems“ gyvūnams pasireiškė tipiški ligos simptomai, įskaitant progresuojantį raumenų silpnumą, išsiplėtusias širdis ir žymiai sutrumpėjusią gyvenimo trukmę.

Visų pirma, mokslininkai taip pat pastebėjo, kad kardiomiocitų telomerai buvo žymiai trumpesni nei kitose širdies raumenų ląstelėse, pvz., kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelėse, kurioms nereikia distrofino. Tai buvo tiesa ne tik pelėms, kurioms buvo mutavęs distrofinas, bet ir keturiems žmonėms, sergantiems Diušeno raumenų distrofija, kurie neseniai mirė nuo kardiomiopatijos. Tai nustebino, nes nors telomerai natūraliai šiek tiek trumpėja su kiekvienu ląstelių dalijimosi etapu, žinoma, kad jų ilgis nesidalijančiose ląstelėse, pavyzdžiui, kardiomiocituose, išlieka stabilus.

„Iš ankstesnio tyrimo žinojome, kad telomerai vaidina svarbų vaidmenį kardiomiopatijos vystymuisi sergant Diušeno raumenų distrofija, bet nežinojome kinetikos“, – sakė Changas. „Ar šis sutrumpėjimas atsiranda staiga, ar palaipsniui? Ar būtų įmanoma įsikišti? Kaip tiksliai tai veikia širdies veiklą?

Telomerų sutrumpėjimas nesant ląstelių dalijimosi

Chang ištyrė telomerų ilgį pelių, neturinčių distrofino baltymo, kardiomiocituose praėjus vienai, keturioms, aštuonioms ir 32 savaitėms po gimimo. Jis nustatė, kad nors ląstelės nustojo dalytis per vieną savaitę, telomerai toliau trumpėjo ir 32 savaites prarado beveik 40 procentų savo ilgio.

Atidesnis paveiktų pelių kardiomiocitų tyrimas parodė, kad telomerų sutrumpėjimas koreliavo su didėjančiu baltymo, vadinamo p53, kiekiu, kuris, kaip žinoma, padidėja esant DNR pažeidimui. P53 savo ruožtu slopina dviejų baltymų, reikalingų mitochondrijų replikacijai ir funkcijai, ekspresiją.

"Sumažėjus šių mitochondrijų pagrindinių reguliatorių lygiui, sumažėjo mitochondrijų skaičius ląstelėje ir mitochondrijų disfunkcija", - sakė Blau. „Jie gamina mažiau energijos molekulės ATP ir turi didesnį žalingų reaktyviųjų deguonies rūšių kiekį. Tai veda prie kardiomiopatijos, kuri galiausiai užmuša peles.

Mokslininkai nustatė, kad 4 savaičių pelių gydymas mitochondrijoms būdingu antioksidantu apribojo tolesnį mitochondrijų pažeidimą.

Chang ir Blau yra suinteresuoti tiksliai sužinoti, kaip funkcinio distrofino nebuvimas prisideda prie telomerų sutrumpėjimo kardiomiocituose. Jie taip pat planuoja ištirti, ar dirbtinis telomerų ilginimas gali užkirsti kelią pelių širdies pažeidimams.

„Akivaizdu, kad reikia atlikti daugiau tyrimų prieš bandant sukurti bet kokius naujus gydymo būdus žmonėms“, - sakė Blau. „Tačiau šios išvados pabrėžia svarbų telomerų vaidmenį šioje ir galbūt daugelyje kitų žmonių ligų nesidalijančiuose audiniuose, pavyzdžiui, neuronuose ir širdies raumenyse.

Kiti Stanfordo straipsnio bendraautoriai yra doktorantūros mokslininkai Sang-Ging Ong, PhD ir Edward LaGory, PhD Blau laboratorijos vadovas Peggy Kraft radiacinės onkologijos profesorius Amato Giaccia, PhD ir kardiologijos profesorius Joseph Wu, MD, PhD.

Tyrimą rėmė Baxter fondas, Kalifornijos regeneracinės medicinos institutas, Nacionaliniai sveikatos institutai (subsidijos AG044815, AG009521, NS089533, AR063963 ir AG020961), Stanfordo medicinos mokyklos dekano stipendija, Kanados sveikatos tyrimų institutai. Amerikos širdies asociacija.