We are searching data for your request:
Upon completion, a link will appear to access the found materials.
Kodėl retrovirusai (pvz., ŽIV) paverčia savo RNR genomą į DNR (naudodami atvirkštinę transkriptazę), o paskui transkribuoja jį atgal į viruso RNR (ir paverčia tai viruso baltymais). Žinoma, norint atkartoti jų genomą, būtų paprasčiau naudoti nuo RNR priklausomas RNR polimerazes, kaip tai daro RNR virusai, tokie kaip tymų virusas.
Atsakyme daugiausia dėmesio skirsiu „kodėl ŽIV virusas sukūrė tokius mechanizmus, kad iš RNR pereitų į DNR ir atgal į RNR, kai jis galėjo tiesiog panaudoti pirmąją RNR, kad padarytų savo kopijas“. Nors kiti jau aptarė bendrą klausimą, aš aptarsiu daugiau apie detales. Yra keletas dalykų, kurie gali tai patvirtinti, ir visi jie iš esmės susiję su evoliucija.
Padidėjusios mutacijos: viruso RNR virsmo į DNR procesą vykdo viruso fermentas atvirkštinė transkriptazė. Esmė ta, kad šis atvirkštinės transkripcijos procesas yra labai linkęs į klaidas (Zheng ir kt, 2005), kurie padidina atsparumo vaistams ir kitų gebėjimų išsivystymo tikimybę.
Rekombinacija: vėlgi, fermentas atvirkštinė transkriptazė turi galimybę sukelti viruso DNR rekombinaciją. Rekombinacijos metu atsirandanti DNR gali kelis kartus persijungti tarp dviejų virusinės RNR kopijų (Charpentier). ir kt, 2006), žinomas kaip kopijavimo pasirinkimo rekombinacija, ir gali greitai sumaišyti genetinę informaciją tarp tėvų ir palikuonių genomų.
Modifikacijos po transkripcijos: po to, kai viruso DNR yra visiškai transkribuota, ji susijungia, kad susidarytų brandi mRNR. Šios mRNR skatina virusinių baltymų gamybą Tat ir Rev. Rev kaupimasis branduolio viduje leidžia pilnai mRNR palikti branduolį ir suformuoti viruso genomus arba struktūrinius baltymus Gag ir Env (Polardas ir kt, 1998). Taigi atvirkštinė transkripcija yra gyvybiškai svarbi virusui.
Nuorodos:
Zheng YH, Lovsin N, Peterlin BM (2005). "Naujai nustatyti šeimininko veiksniai moduliuoja ŽIV replikaciją". Immunol. Lett. 97 (2): 225-34.
Charpentier C, Nora T, Tenaillon O, Clavel F, Hance AJ (2006). „Didelė rekombinacija tarp 1 tipo žmogaus imunodeficito viruso kvazirūšių labai prisideda prie virusų įvairovės atskiriems pacientams“. J. Virolis. 80 (5): 2472-82.
Pollard VW, Malim MH (1998). "ŽIV-1 Rev baltymas". Annu. Rev. Microbiol. 52: 491-532.
Interpretuojant klausimą
Iš pradžių klausimą supratau šiek tiek daugiau nei „Kodėl vieno tipo virusas, o ne kitas? (dsDNA. ssDNA, ssRNR [+ve v. -ve] ir tt), ir tai (kas būtų neatsakyta) buvo taip, kaip @Taimur tai suprato. Taip pat jaučiau, kad plakato nuoroda į „sudėtingumą“ labiau atspindi jo pažinimą su kitais virusais, o ne bet kokį realų supratimą apie tai, kas yra sudėtinga molekuliniu būdu.
Tačiau aš dabar manau, kad neteisingai supratau klausimą, nes neįvertinau klaidingos prielaidos, kuria, manau, ji grindžiama. Jei aš teisus, jį galima perfrazuoti taip, kad ši prielaida būtų aiški:
“Jei vienintelis retrovirusinės RNR DNR kopijos integravimo į šeimininko genomą tikslas yra replikuoti RNR virione, kodėl nuo RNR priklausoma RNR polimerazė nenaudojama kaip kituose RNR virusuose?
Atsakymas
Šis retroviruso gyvavimo ciklo etapas, kai DNR kopija integruojama į šeimininko genomą, yra ne atsitiktinis viriono RNR dauginimosi mechanizmo etapas - tai yra pagrindinis viruso egzistavimo modus operandi arba strategijos elementas.
Paaiškinimas
Kaip paaiškinta Vikipedijos straipsnio apie retrovirusus pirmoje pastraipoje, integruotas į šeimininko genomą, jis gali ten išlikti:
„Tada ląstelė-šeimininkė traktuoja viruso DNR kaip savo genomo dalį, verčia ir transkribuoja viruso genus kartu su pačios ląstelės genais...“
Vienas iš būdų tai galvoti yra kaip strategija, kurią virusas taiko siekdamas „slėptis“, kol susiklostys tinkamos aplinkybės, kad būtų galima sukurti daugiau užkrečiamų palikuonių. Galima netgi laikyti formą, kuri yra integruota į šeimininko DNR, kaip viruso genomą, o ne formą, kurią lipidai ir baltymai apgaubia viruso dalelėmis.
Toks gyvenimo būdas tam tikrais atžvilgiais panašus į tam tikrų DNR bakteriofagų, galinčių sukelti lizines arba lizogenines infekcijas. Toks atkaklumas viruso genomų šeimininke taip pat pastebima kai kuriuose eukariotų DNR virusuose, tokiuose kaip herpes simplex virusas, kuriame individas gali turėti vadinamąją latentinis infekcija, sukelianti lūpų pūslelinę (HSV1 atveju) per visą žmogaus gyvenimą, nes virusas karts nuo karto suaktyvinamas įvairiais dirgikliais.
Virusai yra viena iš dalelių, kurių evoliucinė kilmė mokslininkams vis dar yra paslaptis. Buvo pateiktos įvairios hipotezės, tačiau nė viena iš jų iki šiol neįrodyta.
Tačiau, kaip yra pasakęs vienas iš mūsų komentatorių: „Kas veikia, tas veikia, o kas ne, tas ne“. Tai yra pagrindinė evoliucijos teorijos samprata. Visi organizmai, kurie gali išgyventi aplinkoje naudodami tam tikrą prisitaikymą, nesvarbu, ar tai trunka ilgiau, ar mažiau, išliks ir toliau naudos tą patį prisitaikymą.
Dar vienas dalykas, į kurį reikia atsižvelgti, yra tai, kad atskiri organizmai niekada nesivysto populiacijos (tos pačios rūšies organizmai, gyvenantys toje pačioje teritorijoje tuo pačiu metu) vystytis. Tai reiškia, kad retro virusas ne pakeisti, kad prisitaikytumėte prie paprastesnio metodo vien todėl, kad tam reikia mažiau laiko. Jei susidaro sąlygos, kurios nepalaiko retrovirusinio atvirkštinės transkriptazės naudojimo metodo, bet palankiai vertina kitų RNR virusų metodą, tada retrovirusų skaičius tiesiog sumažės, kol jų bus nulis, ir RNR virusai išliks.
Tikiuosi, kad patenkinamai atsakiau į jūsų užklausą.
Kodėl retrovirusai pereina DNR stadiją, kad replikuotų savo RNR genomą? – Biologija
Retrovirusas, esantis viruso kapsidėje, susideda iš dimerinės RNR. Jis turi dangtelį 5′ gale ir poli(A) uodegą 3′ gale. RNR genome taip pat yra galinių nekoduojančių regionų, kurie yra svarbūs replikacijai, ir vidinių regionų, koduojančių viriono baltymus genų ekspresijai.
5′ galas apima keturis regionus, tai yra R, U5, PBS ir L.
- R sritis yra trumpa pasikartojanti seka kiekviename genomo gale atvirkštinės transkripcijos metu, kad būtų užtikrintas teisingas perkėlimas nuo galo iki galo augimo grandinėje.
- Kita vertus, U5 yra trumpa unikali seka tarp R ir PBS.
- PBS (pradmenų surišimo vieta) susideda iš 18 bazių, papildančių 3′ tRNR pradmens galą, kuris tiekia ‘OH grupę, kuri inicijuoja atvirkštinę transkripciją.
- L sritis yra neišverstas lyderis, kuris duoda signalą genomo RNR pakavimui.
3′ galas apima 3 sritis, kurios yra PPT (polipurinis traktas), U3 ir R.
- PPT (arba PP), polipurino traktas yra pradmenys, skirti pliusinės grandinės DNR sintezei atvirkštinės transkripcijos metu.
- U3 yra seka tarp PPT ir R, kuri turi signalą, kurį provirusas gali naudoti transkripcijai.
- R yra pasikartojanti seka 3′ gale, tokia pati kaip R (ty 5′ galo pasikartojanti sritis).
Tarp 5′ ir 3′ regionų yra baltymus koduojantis retroviruso regionas, susidedantis iš gag baltymų, proteazės (PR), pol baltymų ir env baltymų. Gag baltymai yra pagrindiniai viruso kapsido komponentai, kurių viename virione yra apie 2000–4000 kopijų. Skirtinguose virusuose proteazė ekspresuojama skirtingai. Jis veikia proteolitiniuose skilimuose viriono brendimo metu, kad susidarytų brandūs gag ir pol baltymai. Pol baltymai, tokie kaip atvirkštinė transkriptazė (RT), yra atsakingi už viruso DNR sintezę ir integraciją į šeimininko DNR po infekcijos. Galiausiai, env baltymai vaidina ryšį ir virioną patenka į šeimininko ląstelę. Funkcionalios env geno kopijos turėjimas išskiria retrovirusus nuo retroelementų. Env genas atlieka tris skirtingas funkcijas: leidžia retrovirusui patekti į šeimininko ląsteles / išeiti iš jų per endosominę membraną, apsaugą nuo ekstraląstelinės aplinkos per lipidų dvisluoksnį sluoksnį ir galimybę patekti į ląsteles. Retroviruso gebėjimą prisijungti prie tikslinės ląstelės-šeimininkės, naudojant specifinius ląstelės paviršiaus receptorius, suteikia env paviršiaus komponentas (SU), o retroviruso gebėjimas patekti į ląstelę per membranos susiliejimą yra suteikiamas membranos. pritvirtintas transmembraninis komponentas (TM). Taigi env baltymas yra tai, kas leidžia retrovirusui būti užkrečiamam.
Žr. paveikslą, kuriame matote visus retrovirusinio genomo elementus ir kaip jie sąveikauja, kad prisidėtų prie retrovirusinės atvirkštinės transkripcijos ir integracijos.
Retrovirusinis genomas.: Per žmogaus imunodeficito viruso (ŽIV) atvirkštinės transkripcijos mechanizmą matome, kokie yra skirtingi retroviruso genominiai elementai. Atvirkštinė transkripcija vyksta ląstelės-šeimininkės citoplazmoje. Šiame procese virusinė ssRNR yra transkribuojama viruso atvirkštine transkriptaze (RT) į dvigrandę DNR. Atvirkštinė transkripcija vyksta 5’→3′ kryptimi. tRNR (“ dobilo lapelis”) hibridizuojasi su PBS ir suteikia -OH grupę atvirkštinei transkripcijai inicijuoti. 1) Susidaro komplementari DNR (cDNR). 2) RNR:DNR hibrido šabloną skaido atvirkštinės transkriptazės RNazės H domenas. 3) DNR:tRNR perkeliama į šablono 3′ galą. 4) Vyksta pirmosios grandinės sintezė. 5) Likusią viruso ssRNR dalį suardo RNazė H, išskyrus PP vietą. 6) Antrosios ssDNR grandinės sintezė pradedama nuo šablono 3′ galo. tRNR yra būtina komplementarių PBS sintezei 7) tRNR suyra 8) PBS iš antrosios grandinės hibridizuojasi su komplementariu PBS pirmoje grandinėje. 9) Abiejų grandžių sintezę užbaigia atvirkštinės transkriptazės DNR polmerazės funkcija. Abu dsDNR galai turi U3-R-U5 sekas, vadinamąsias ilgas galines kartojimo sekas (atitinkamai 3’LTR ir 5’LTR). LTR tarpininkauja retrovirusinės DNR integracijai į kitą šeimininko genomo sritį. Raktas: U3 – promotoriaus sritis, U5 – viruso integrazės PBS – pradmenų surišimo vieta PP – polipurino sekcija (polipurino traktas) gag, pol ir env. Spalvos žymi viena kitą papildančias sekas.
Turinys
Retroviruso replikacijos ciklas apima viruso genomo DNR kopijos įterpimą ("integravimą") į ląstelės šeimininkės branduolinį genomą. Dauguma retrovirusų užkrečia somatines ląsteles, tačiau kartais gali užsikrėsti ir lytinių ląstelių ląstelės (ląstelės, gaminančios kiaušinėlius ir spermatozoidus). Retai retrovirusinė integracija gali įvykti lytinių ląstelių ląstelėje, kuri vėliau išsivysto į gyvybingą organizmą. Šis organizmas nešios įterptą retrovirusinį genomą kaip neatskiriamą savo genomo dalį – „endogeninį“ retrovirusą (ERV), kurį jo palikuonys gali paveldėti kaip naują alelį. Daugelis ERV išliko savo šeimininkų genome milijonus metų. Tačiau dauguma jų įgavo inaktyvuojančias mutacijas šeimininko DNR replikacijos metu ir nebegali gaminti viruso. ERV taip pat gali būti iš dalies išskirtas iš genomo naudojant procesą, žinomą kaip rekombinacinė delecija, kai rekombinacija tarp identiškų sekų, besiribojančių su naujai integruotais retrovirusais, sukelia vidinių, baltymus koduojančių viruso genomo sričių ištrynimą.
Bendrąjį retroviruso genomą sudaro trys genai, gyvybiškai svarbūs viruso genomo invazijai, replikacijai, pabėgimui ir plitimui. Šie trys genai yra gag (koduoja viruso šerdies struktūrinius baltymus), pol (koduoja atvirkštinę transkriptazę, integrazę ir proteazę) ir env (koduoja viruso išorės apvalkalo baltymus). Šie virusiniai baltymai yra koduojami kaip poliproteinai. Siekdamas vykdyti savo gyvavimo ciklą, retrovirusas labai priklauso nuo ląstelės-šeimininkės mechanizmų. Proteazė ardo viruso poliproteinų peptidinius ryšius, todėl atskiri baltymai tampa funkcionalūs. Atvirkštinė transkriptazė sintezuoja viruso DNR iš virusinės RNR, esančios šeimininko ląstelės citoplazmoje, prieš jai patenkant į branduolį. Integrazė vadovauja viruso DNR integracijai į šeimininko genomą. [9] [10]
Laikui bėgant ERV genomas ne tik įgyja taškinių mutacijų, bet ir maišosi bei rekombinuojasi su kitais ERV. [11] ERV su env Kailis supuvęs turi didesnę tikimybę plisti. [12]
Endogeniniai retrovirusai gali atlikti aktyvų vaidmenį formuojant genomus. Dauguma šios srities tyrimų buvo sutelkti į žmonių ir aukštesniųjų primatų genomus, tačiau buvo nuodugniai ištirti ir kiti stuburiniai gyvūnai, tokie kaip pelės ir avys. [13] [14] [15] [16] Ilgo termino kartojimo (LTR) sekos, besiribojančios su ERV genomais, dažnai veikia kaip pakaitiniai promotoriai ir stiprikliai, dažnai prisidedant prie transkripto, gamindamos specifinius audinių variantus. Be to, patys retrovirusiniai baltymai buvo pasirinkti atlikti naujoms šeimininko funkcijoms, ypač dauginimuisi ir vystymuisi. Rekombinacija tarp homologinių retrovirusinių sekų taip pat prisidėjo prie genų maišymo ir genetinės variacijos atsiradimo. Be to, esant potencialiai antagonistiniam retrovirusinių sekų poveikiui, represorių genai kartu išsivystė, kad su jais kovotų.
Apie 90% endogeninių retrovirusų yra pavieniai LTR, kuriems trūksta visų atvirų skaitymo rėmų (ORF). [17] Įrodyta, kad solo LTR ir LTR, susieti su pilnomis retrovirusų sekomis, veikia kaip šeimininko genų transkripcijos elementai. Jų veikimo diapazonas daugiausia susijęs su įterpimu į baltymus koduojančių genų 5' UTR, tačiau buvo žinoma, kad jie veikia genus, esančius iki 70–100 kb atstumu. [13] [18] [19] [20] Dauguma šių elementų yra įterpiami jutimo kryptimi į atitinkamus genus, tačiau buvo įrodymų, kad LTR veikia antisense kryptimi ir kaip dvikryptis kaimyninių genų promotorius. [21] [22] Kai kuriais atvejais LTR veikia kaip pagrindinis geno promotorius. Pavyzdžiui, žmonėms AMY1C turi visą ERV seką savo promotoriaus regione, susijęs LTR suteikia seilėms specifinę virškinimo fermento amilazės ekspresiją. [23] Be to, pagrindinis tulžies rūgšties-CoA:aminorūgšties N-aciltransferazės (BAAT) promotorius, kuris koduoja fermentą, kuris yra neatsiejamas nuo tulžies metabolizmo, yra LTR kilmės. [19] [24]
Įdėjus solo ERV-9 LTR, galėjo atsirasti funkcinis atviras skaitymo rėmas, dėl kurio atgimsta su žmogaus imunitetu susijęs GTPazės genas (IRGM). [25] Taip pat buvo įrodyta, kad ERV intarpai sukuria alternatyvias susijungimo vietas arba tiesiogiai integruojantis į geną, kaip su žmogaus leptino hormono receptoriumi, arba dėl LTR, esančio prieš srovę, ekspresija, kaip su fosfolipazės A-2 tipo baltymu. [26]
Tačiau dažniausiai LTR veikia kaip vienas iš daugelio alternatyvių promotorių, dažnai suteikdamas specifinę audinių ekspresiją, susijusią su dauginimu ir vystymusi. Tiesą sakant, 64% žinomų LTR skatinamų transkripcijos variantų yra išreikšti reprodukciniuose audiniuose. [27] Pavyzdžiui, genas CYP19 koduoja aromatazę P450, svarbų estrogenų sintezės fermentą, kuris paprastai ekspresuojamas daugumos žinduolių smegenyse ir dauginimosi organuose. [19] Tačiau primatuose LTR skatinamas transkripcijos variantas suteikia raišką placentai ir yra atsakingas už estrogenų kiekio kontrolę nėštumo metu. [19] Be to, neuronų apoptozę slopinantis baltymas (NAIP), paprastai plačiai paplitęs, turi HERV-P šeimos LTR, kuris veikia kaip promotorius, suteikiantis ekspresiją sėklidėms ir prostatai. [28] Kiti baltymai, tokie kaip azoto oksido sintazė 3 (NOS3), interleukino-2 receptorius B (IL2RB) ir kitas estrogenų sintezės tarpininkas HSD17B1, taip pat yra reguliuojami LTR, kurie suteikia placentos ekspresiją, tačiau jų specifinės funkcijos yra dar nežinoma. [24] [29] Manoma, kad didelis reprodukcinės ekspresijos laipsnis yra metodo, kuriuo jie buvo endogenizuoti, pasekmė, tačiau tai taip pat gali būti dėl DNR metilinimo trūkumo gemalo linijos audiniuose. [24]
Geriausiai apibūdintas placentos baltymų ekspresijos pavyzdys gaunamas ne iš alternatyviai skatinamo šeimininko geno, bet iš visiško retrovirusinio baltymo pasirinkimo. Retrovirusiniai fuzogeniniai env baltymai, kurie vaidina viriono patekimą į šeimininko ląstelę, turėjo didelę įtaką žinduolių placentos vystymuisi. Žinduolių organizme nepažeisti env baltymai, vadinami sincitinais, yra atsakingi už sincitiotrofoblastų susidarymą ir funkciją. [15] Šios daugiabranduolinės ląstelės daugiausia atsakingos už maistinių medžiagų mainų palaikymą ir vaisiaus atskyrimą nuo motinos imuninės sistemos. [15] Buvo pasiūlyta, kad šių baltymų parinkimas ir fiksavimas šiai funkcijai suvaidino lemiamą vaidmenį gyvybingumo evoliucijoje. [30]
Be to, ERV ir atitinkamų jų LTR įterpimas gali sukelti chromosomų persitvarkymą dėl virusų sekų rekombinacijos tarp chromosomų lokusuose. Įrodyta, kad šie pertvarkymai sukelia genų dubliavimąsi ir ištrynimus, kurie labai prisideda prie genomo plastiškumo ir dramatiškai keičia genų funkcijos dinamiką. [31] Be to, retroelementai apskritai yra plačiai paplitę greitai besivystančiose, žinduoliams būdingose genų šeimose, kurių funkcija daugiausia susijusi su reakcija į stresą ir išorinius dirgiklius. [19] Visų pirma, tiek žmogaus I, tiek II klasės MHC genai turi didelį HERV elementų tankį, palyginti su kitomis daugelio lokusų genų šeimomis. [26] Buvo įrodyta, kad HERV prisidėjo prie plačiai pasikartojančių dublikonų blokų, sudarančių HLA 1 klasės genų šeimą, susidarymo. [32] Tiksliau, HERV pirmiausia užima regionus, esančius tarp šių blokų lūžio taškų ir tarp jų, o tai rodo, kad dideli dubliavimo ir ištrynimų įvykiai, paprastai susiję su nevienodu kryžminiu perėjimu, palengvino jų susidarymą. [33] Šių blokų, paveldėtų kaip imunohaplotipai, generavimas veikia kaip apsauginis polimorfizmas nuo įvairių antigenų, kurie galėjo suteikti žmonėms pranašumą prieš kitus primatus. [32]
Manoma, kad placentos, kaip labai evoliuciškai skirtingų organų tarp skirtingų rūšių, ypatybės atsirado dėl to, kad kartu buvo naudojami ERV stiprikliai. Reguliacinės mutacijos, o ne genų, koduojančių hormonus ir augimo faktorius, mutacijos palaiko žinomą placentos morfologijos evoliuciją, ypač todėl, kad dauguma hormonų ir augimo faktoriaus genų išreiškiami kaip atsakas į nėštumą, o ne placentos vystymosi metu. Mokslininkai ištyrė reguliuojamą placentos vystymosi kraštovaizdį tarp žiurkės ir pelės, dviejų glaudžiai susijusių rūšių. Tai buvo padaryta nustatant visus žiurkių trofoblastų kamieninių ląstelių (TSC) reguliavimo elementus ir palyginus juos su jų ortologais pelių TSC. TSC buvo pastebėti, nes jie atspindi pradines ląsteles, kurios vystosi vaisiaus placentoje. Nepriklausomai nuo jų apčiuopiamų panašumų, stiprikliai ir represuoti regionai dažniausiai buvo būdingi rūšiai. Tačiau dauguma promotoriaus sekų buvo išsaugotos tarp pelės ir žiurkės. Baigdami savo tyrimą, mokslininkai pasiūlė, kad ERV paveikė rūšiai būdingą placentos evoliuciją tarpininkaujant placentos augimui, imunosupresijai ir ląstelių susiliejimui. [34]
Kitas pavyzdys, kaip ERV išnaudoja ląstelių mechanizmus, yra p53, naviką slopinantis genas (TSG). DNR pažeidimas ir ląstelių stresas sukelia p53 kelią, dėl kurio atsiranda ląstelių apoptozė. Naudojant chromatino imunoprecipitaciją su sekos nustatymu, trisdešimt procentų visų p53 surišančių vietų buvo kelių primatams specifinių ERV šeimų kopijose. Tyrimas parodė, kad tai naudinga retrovirusams, nes p53 mechanizmas užtikrina greitą transkripcijos indukciją, dėl kurios viruso RNR išeina iš šeimininko ląstelės. [7]
Galiausiai, ERV arba ERV elementų įterpimas į genetinius šeimininko DNR regionus arba jų transkripcijos variantų per didelė ekspresija turi daug didesnį potencialą sukelti žalingą poveikį nei teigiami. Jų atsiradimas genome sukūrė šeimininko ir parazito bendros evoliucijos dinamiką, kuri padidino represorių genų dubliavimąsi ir plėtimąsi. Aiškiausias to pavyzdys yra greitas tandeminių cinko pirštų genų dubliavimas ir dauginimasis žinduolių genomuose. Cinko pirštų genų, ypač tų, kurie apima KRAB domeną, stuburinių genomuose yra daug kopijų, o jų funkcijų spektras apsiriboja transkripcijos vaidmenimis. [35] Tačiau žinduoliams buvo įrodyta, kad šių genų įvairovę lėmė daugybiniai dubliavimosi ir fiksavimo įvykiai, reaguojant į naujas retrovirusines sekas arba jų endogenines kopijas, siekiant slopinti jų transkripciją. [20]
Dauguma stuburinių genomuose pasitaikančių ERV yra senoviniai, inaktyvuoti dėl mutacijos ir pasiekę genetinę fiksaciją savo šeimininko rūšyje. Dėl šių priežasčių labai mažai tikėtina, kad jie turės neigiamą poveikį savo šeimininkams, išskyrus neįprastas aplinkybes. Nepaisant to, iš paukščių ir ne žmonių žinduolių rūšių, įskaitant peles, kates ir koalas, tyrimų aišku, kad jaunesni (t. y. neseniai integruoti) ERV gali būti susiję su liga. [36] Aktyvių ERV skaičius žinduolių genome yra neigiamai susijęs su jų kūno dydžiu, o tai rodo indėlį į Peto paradoksą dėl vėžio patogenezės. [37] Tai paskatino mokslininkus pasiūlyti ERV vaidmenį sergant keliomis žmogaus vėžio formomis ir autoimuninėmis ligomis, nors įtikinamų įrodymų trūksta. [38] [39] [40] [41]
Neurologiniai sutrikimai Redaguoti
Manoma, kad žmonėms ERV yra susiję su išsėtine skleroze (IS). Buvo pranešta apie specifinį ryšį tarp MS ir ERVWE1, arba „sincitino“, geno, gauto iš ERV įterpimo, kartu su „su IS susijusiu retrovirusu“ (MSRV) šia liga sergantiems pacientams. [42] [43] Žmogaus ERV (HERV) taip pat buvo susiję su ALS [44] ir priklausomybe. [45] [46] [47]
2004 m. buvo pranešta, kad šizofrenija sergančių žmonių serume dažniau randama antikūnų prieš HERV. Be to, neseniai šizofrenija sergančių žmonių smegenų skystyje buvo retrovirusinio žymens, atvirkštinės transkriptazės, kiekis keturis kartus didesnis nei kontrolinių asmenų. [48] Mokslininkai ir toliau tiria galimą ryšį tarp HERV ir šizofrenijos su papildoma galimybe sukelti infekciją, sukeliančią šizofreniją. [49]
Imunitetas Redaguoti
Nustatyta, kad ERV yra susiję su liga ne tik dėl ligą sukeliančių ryšių, bet ir per imunitetą. ERV dažnis ilguose galutiniuose pasikartojimuose (LTR) greičiausiai koreliuoja su viruso adaptacijomis, siekiant pasinaudoti imuniteto signalizacijos keliais, skatinančiais viruso transkripciją ir replikaciją. 2016 m. atliktas tyrimas ištyrė senovės virusinės DNR, integruotos į šeimininką per genų reguliavimo tinklus, sukeltus interferonų, įgimto imuniteto šakos, naudą. [50] Šie citokinai pirmieji reaguoja į virusinę infekciją ir taip pat svarbūs piktybinių ląstelių imuninei priežiūrai. [51] Prognozuojama, kad ERV veiks kaip cis-reguliaciniai elementai, tačiau daugelis to adaptacinių pasekmių tam tikroms fiziologinėms funkcijoms vis dar nežinomos. Yra duomenų, patvirtinančių bendrą ERV vaidmenį reguliuojant žmogaus interferono atsaką, ypač į gama interferoną (IFNG). Pavyzdžiui, buvo nustatyta, kad interferono stimuliuojami genai yra labai praturtinti ERV, surištų signalo keitiklio ir transkripcijos aktyvatoriaus (STAT1) ir (arba) interferono reguliavimo faktoriaus (IRF1) CD14+ makrofaguose. [1]
HERV taip pat atlieka įvairius vaidmenis, formuojančius žmogaus įgimtą imuninį atsaką, kai kurios sekos aktyvuoja sistemą, o kitos slopina. Jie taip pat gali apsaugoti nuo egzogeninių retrovirusinių infekcijų: į virusus panašūs transkriptai gali suaktyvinti modelio atpažinimo receptorius, o baltymai gali trukdyti aktyviems retrovirusams. Įrodyta, kad HERV-K(HML2) gag baltymas susimaišo su ŽIV Gag, todėl sutrikdomas ŽIV kapsidų susidarymas. [52]
Genų reguliavimas Redaguoti
Kita pasiūlyta idėja buvo ta, kad tos pačios šeimos ERV atliko svarbų vaidmenį įdarbinant kelis genus į tą patį reguliavimo tinklą. Nustatyta, kad MER41 elementai papildė perteklinį reguliavimo patobulinimą genams, esantiems šalia STAT1 surišimo vietų. [1]
Kiaulių endogeninis retrovirusas Redaguoti
Žmonėms kiaulių endogeniniai retrovirusai (PERV) kelia susirūpinimą, kai naudojami kiaulių audiniai ir organai atliekant ksenotransplantaciją, persodinant gyvas ląsteles, audinius ir organus iš vienos rūšies organizmo į skirtingų rūšių organizmą. Nors kiaulės paprastai yra tinkamiausi donorai žmogaus organų ligoms gydyti dėl praktinių, finansinių, saugos ir etinių priežasčių, [50] anksčiau PERV nebuvo galima pašalinti iš kiaulių dėl virusinio pobūdžio, nes jie integruojasi į šeimininko genomą ir perduodami. palikuonims iki 2017 m., kai Dr. George'o Church laboratorija pašalino visus 62 retrovirusus iš kiaulių genomo. [53] Perdavimo tarp rūšių pasekmės lieka neištirtos ir turi labai pavojingą potencialą. [54]
Tyrėjai nurodė, kad žmogaus audinių užkrėtimas PERV yra labai įmanomas, ypač žmonėms, kurių imunitetas nusilpęs. Imunosupresinė būklė gali leisti greičiau ir atkakliau replikuoti viruso DNR, o vėliau lengviau prisitaikyti prie perdavimo iš žmogaus į žmogų. Nors žinomus infekcinius patogenus, esančius donoro organe/audinyje, galima pašalinti veisiant patogenų neturinčias bandas, donore gali būti nežinomų retrovirusų. Šie retrovirusai donore dažnai yra latentiniai ir besimptomiai, tačiau gali suaktyvėti recipiente. Kai kurie endogeninių virusų, galinčių užkrėsti ir daugintis žmogaus ląstelėse, pavyzdžiai yra babuinų (BaEV), kačių (RD114) ir pelių. [50]
Yra trys skirtingos PERV klasės: PERV-A, PERV-B ir PERV-C. PERV-A ir PERV-B yra politropiniai ir gali užkrėsti žmogaus ląsteles in vitro, o PERV-C yra ekotropinis ir nesidaugina žmogaus ląstelėse. Pagrindiniai skirtumai tarp klasių yra receptorių surišimo srityje env baltymas ir ilgi terminaliniai pakartojimai (LTR), kurie turi įtakos kiekvienos klasės replikacijai. PERV-A ir PERV-B rodo LTR, kurie kartojasi U3 regione. Tačiau PERV-A ir PERV-C rodo pasikartojančius LTR. Tyrėjai nustatė, kad PERV kultūroje aktyviai prisitaikė prie pasikartojančios savo LTR struktūros, kad atitiktų geriausią replikacijos našumą, kurį galėtų atlikti ląstelė-šeimininkė. Tyrimo pabaigoje mokslininkai padarė išvadą, kad pasikartojantis PERV LTR išsivystė iš pasikartojančio LTR. Tikėtina, kad tai įvyko dėl intarpinės mutacijos ir buvo įrodyta naudojant duomenis apie LTR ir env/Env. Manoma, kad pasikartojančių LTR generavimas gali atspindėti viruso adaptacijos procesą, keičiantį iš egzogeninio į endogeninį gyvenimo būdą. [55]
Klinikiniame tyrime, atliktame 1999 m., buvo atrinkti 160 pacientų, kurie buvo gydomi skirtingais gyvais kiaulių audiniais, ir 97% pacientų, kuriems PGR buvo prieinamas pakankamas DNR kiekis PERV sekoms amplifikuoti, nepastebėta jokių nuolatinės PERV infekcijos požymių. Tačiau šiame tyrime teigiama, kad retrospektyvūs tyrimai apsiriboja tikrajam infekcijos ar susijusių klinikinių simptomų paplitimui nustatyti. Ji pasiūlė naudoti atidžiai stebimus būsimus bandymus, kurie padėtų išsamesnį ir išsamesnį galimo PERV perdavimo tarp rūšių įvertinimą ir PERV palyginimą. [56]
Žmogaus endogeniniai retrovirusai (HERV) sudaro didelę žmogaus genomo dalį, iš kurių maždaug 98 000 ERV elementų ir fragmentų sudaro 5–8%. [1] Remiantis 2005 m. paskelbtu tyrimu, nebuvo nustatytas nė vienas HERV, galintis replikuotis, visi buvo pažeisti ir turi didelių ištrynimų arba nesąmoningų mutacijų. Taip yra todėl, kad dauguma HERV yra tik originalių virusų pėdsakai, kurie pirmą kartą buvo integruoti prieš milijonus metų. Vykdoma HERV integracijų analizė kaip 100 000 genomų projekto dalis. [57]
Žmogaus endogeniniai retrovirusai buvo atrasti atsitiktinai, naudojant kelis skirtingus eksperimentus. Žmogaus genomo bibliotekos buvo tikrinamos žemo griežtumo sąlygomis, naudojant gyvūnų retrovirusų zondus, leidžiančius išskirti ir apibūdinti daugybę, nors ir defektų, provirusus, kurie atstovavo įvairioms šeimoms. Kitas eksperimentas priklausė nuo oligonukleotidų, turinčių homologiją su viruso pradmenų surišimo vietomis. [1]
HERV klasifikuojami pagal jų homologijas su gyvūnų retrovirusais. I klasei priklausančios šeimos savo seka panašios į žinduolių Gammaretrovirusai (C tipas) ir Epsilonretrovirusai (E tipas). II klasei priklausančios šeimos turi homologiją su žinduoliais Betaretrovirusai (B tipas) ir Deltaretrovirusai(D tipas). Šeimos, priklausančios III klasei, yra panašios į putojančius virusus. Visoms klasėms, jei homologijos atrodo gerai išsaugotos kamštis, pol, ir env geną, jie sugrupuoti į superšeimą. Yra žinoma ir daugiau I klasės šeimų. [1] [11] Pačios šeimos įvardijamos ne taip vienodu būdu, o pavadinimų mišiniai grindžiami egzogeniniu retrovirusu, pradiniu tRNR (HERV-W, K) arba kokiu nors gretimu genu (HERV-ADP), klonu. numerį (HERV-S71), arba kai kurių aminorūgščių motyvą (HERV-FRD). Siūloma nomenklatūra siekiama išvalyti kartais parafiletinius standartus. [58]
Yra du pasiūlymai, kaip HERV užsifiksavo žmogaus genome. Pirmajame daroma prielaida, kad kažkada žmogaus evoliucijos metu egzogeniniai HERV pirmtakai įsiterpė į gemalo linijos ląsteles ir tada replikavosi kartu su šeimininko genais, naudodami ir išnaudodami šeimininko ląstelių mechanizmus. Dėl skirtingos genominės struktūros HERV buvo daug amplifikacijos ir perkėlimo raundų, dėl kurių plačiai paplito retrovirusinė DNR. Antroji hipotezė teigia apie nuolatinę retro elementų evoliuciją iš paprastesnės struktūros protėvių. [1]
Nepaisant to, viena virusų šeima buvo aktyvi nuo tada, kai žmonės ir šimpanzės skiriasi. Ši šeima, vadinama HERV-K (HML2), sudaro mažiau nei 1% HERV elementų, tačiau yra viena iš labiausiai ištirtų. Yra požymių, kad jis netgi buvo aktyvus per pastaruosius kelis šimtus tūkstančių metų, pvz., kai kurie žmonės turi daugiau HML2 kopijų nei kiti. [59] Tradiciškai HERV amžiaus įvertinimas atliekamas lyginant HERV 5' ir 3' LTR, tačiau šis metodas tinka tik viso ilgio HERV. Naujausias metodas, vadinamas skerspjūvio datavimu, [60] naudoja vieno LTR variantus, kad įvertintų HERV įterpimo amžių. Šis metodas yra tikslesnis nustatant HERV amžių ir gali būti naudojamas bet kokiam HERV įterpimui. Skerspjūvio datavimas buvo naudojamas siekiant manyti, kad du HERV-K (HML2) nariai, HERV-K106 ir HERV-K116, buvo aktyvūs per pastaruosius 800 000 metų ir kad HERV-K106 galėjo užkrėsti šiuolaikinius žmones prieš 150 000 metų. [61] Tačiau žinomų infekcinių HERV-K(HML2) šeimos narių nebuvimas ir elementų, turinčių visą kodavimo potencialą paskelbtoje žmogaus genomo sekoje trūkumas, kai kuriems rodo, kad šeima yra mažiau aktyvi. dabar. 2006 ir 2007 m. Prancūzijoje ir JAV savarankiškai dirbantys mokslininkai atkūrė funkcines HERV-K (HML2) versijas. [62] [63]
MER41.AIM2 is an HERV that regulates the transcription of AIM2 (Absent in Melanoma 2) which encodes for a sensor of foreign cytosolic DNA. This acts as a binding site for AIM2, meaning that it is necessary for the transcription of AIM2. Researchers had shown this by deleting MER41.AIM2 in HeLa cells using CRISPR/Cas9, leading to an undetectable transcript level of AIM2 in modified HeLa cells. The control cells, which still contained the MER41.AIM2 ERV, were observed with normal amounts of AIM2 transcript. In terms of immunity, researchers concluded that MER41.AIM2 is necessary for an inflammatory response to infection. [64]
Immunological studies have shown some evidence for T cell immune responses against HERVs in HIV-infected individuals. [65] The hypothesis that HIV induces HERV expression in HIV-infected cells led to the proposal that a vaccine targeting HERV antigens could specifically eliminate HIV-infected cells. The potential advantage of this novel approach is that, by using HERV antigens as surrogate markers of HIV-infected cells, it could circumvent the difficulty inherent in directly targeting notoriously diverse and fast-mutating HIV antigens. [65]
There are a few classes of human endogenous retroviruses that still have intact open reading frames. For example, the expression of HERV-K, a biologically active family of HERV, produces proteins found in placenta. Furthermore, the expression of the envelope genes of HERV-W (ERVW-1)and HERV-FRD (ERVFRD-1) produces syncytins which are important for the generation of the syncytiotrophoblast cell layer during placentogenesis by inducing cell-cell fusion. [66] The HUGO Gene Nomenclature Committee (HGNC) approves gene symbols for transcribed human ERVs. [67]
Whole genome sequencing Edit
Example: A porcine ERV (PERV) Chinese-born minipig isolate, PERV-A-BM, was sequenced completely and along with different breeds and cell lines in order to understand its genetic variation and evolution. The observed number of nucleotide substitutions and among the different genome sequences helped researchers determine an estimate age that PERV-A-BM was integrated into its host genome, which was found to be of an evolutionary age earlier than the European-born pigs isolates. [54]
Chromatin immunoprecipitation with sequencing (ChIP-seq) Edit
This technique is used to find histone marks indicative of promoters and enhancers, which are binding sites for DNA proteins, and repressed regions and trimethylation. [34] DNA methylation has been shown to be vital to maintain silencing of ERVs in mouse somatic cells, while histone marks are vital for the same purpose in embryonic stem cells (ESCs) and early embryogenesis. [7]
Constructing phylogenies Edit
Because most HERVs have no function, are selectively neutral, and are very abundant in primate genomes, they easily serve as phylogenetic markers for linkage analysis. They can be exploited by comparing the integration site polymorphisms or the evolving, proviral, nucleotide sequences of orthologs. To estimate when integration occurred, researchers used distances from each phylogenetic tree to find the rate of molecular evolution at each particular locus. It is also useful that ERVs are rich in many species genomes (i.e. plants, insects, mollusks, fish, rodents, domestic pets, and livestock) because its application can be used to answer a variety of phylogenetic questions. [9]
Designating the age of provirus and the time points of species separation events Edit
This is accomplished by comparing the different HERV from different evolutionary periods. For example, this study was done for different hominoids, which ranged from humans to apes and to monkeys. This is difficult to do with PERV because of the large diversity present. [55]
Epigenetic variability Edit
Researchers could analyze individual epigenomes and transcriptomes to study the reactivation of dormant transposable elements through epigenetic release and their potential associations with human disease and exploring the specifics of gene regulatory networks. [7]
Immunological problems of xenotransplantation Edit
Little is known about an effective way to overcoming hyperacute rejection (HAR), which follows the activation of complement initiated by xenoreactive antibodies recognizing galactosyl-alpha1-3galatosyl (alpha-Gal) antigens on the donor epithelium. [50]
Risk factors of HERVs in gene therapy Edit
Because retroviruses are able to recombine with each other and with other endogenous DNA sequences, it would be beneficial for gene therapy to explore the potential risks HERVs can cause, if any. Also, this ability of HERVs to recombine can be manipulated for site-directed integration by including HERV sequences in retroviral vectors. [1]
HERV gene expression Edit
Researchers believe that RNA and proteins encoded for by HERV genes should continue to be explored for putative function in cell physiology and in pathological conditions. This would make sense to examine in order to more deeply define the biological significance of the proteins synthesized. [1]
Transdukcija
Transdukcija įvyksta, kai bakteriofagas perneša bakterinę DNR iš vienos bakterijos į kitą nuoseklių infekcijų metu. Yra dviejų tipų transdukcija: generalizuota ir specializuota transdukcija. Litinio viruso replikacijos ciklo metu virusas užgrobia ląstelę-šeimininką, suardo šeimininko chromosomą ir sukuria daugiau viruso genomų. Surenkant ir pakuojant DNR į fago galvutę, pakavimas kartais daro klaidą. Užuot supakavęs virusinę DNR, jis paima atsitiktinę šeimininko DNR dalį ir įterpia ją į kapsidą. Išleistas, šis virionas sušvirkš buvusio šeimininko DNR į naujai užkrėstą šeimininką. Aseksualus genetinės informacijos perdavimas gali leisti įvykti DNR rekombinacijai, taip naujam šeimininkui suteikiant naujų genų (pvz., atsparumo antibiotikams genas arba cukrų metabolizuojantis genas).
Generalized transduction occurs when a random piece of bacterial chromosomal DNA is transferred by the phage during the lytic cycle. Specialized transduction occurs at the end of the lysogenic cycle, when the prophage is excised and the bacteriophage enters the lytic cycle. Kadangi fagas yra integruotas į šeimininko genomą, profagas gali daugintis kaip šeimininko dalis. Tačiau kai kurios sąlygos (pvz., ultravioletinių spindulių arba cheminis poveikis) skatina profagą indukuoti, todėl fagas išsiskiria iš genomo, patenka į lizės ciklą ir gamina naujus fagus, kurie palieka šeimininko ląsteles. Ekscizijos iš šeimininko chromosomos proceso metu fagas kartais gali pašalinti kai kurias bakterijų DNR netoli viruso integracijos vietos. Fagas ir šeimininko DNR iš vieno arba abiejų integracijos vietos galų yra supakuoti į kapsidą ir perkeliami į naują, užkrėstą šeimininką. Since the DNA transferred by the phage is not randomly packaged but is instead a specific piece of DNA near the site of integration, this mechanism of gene transfer is referred to as specialized transduction (see Figure 3). Tada DNR gali rekombinuotis su šeimininko chromosoma, suteikdama pastarajai naujų savybių. Atrodo, kad transdukcija atlieka svarbų vaidmenį bakterijų evoliuciniame procese, suteikdama joms mechanizmą aseksualiems genetinės informacijos mainams.
Figure 3. This flowchart illustrates the mechanism of specialized transduction. Integruotas fagas pašalina, atsinešdamas DNR gabalėlį šalia jo įterpimo taško. Pakartotinai užsikrėtus nauja bakterija, fago DNR integruojasi kartu su genetine medžiaga, gauta iš ankstesnio šeimininko.
Pagalvok apie tai
Hershey and Chase&rsquos Experiment (1952)
Further evidence that DNA is the genetic material came from experiments conducted by Hershey and Chase. These researchers studied the transmission of genetic information in a virus called the T2 bacteriophage, which used Escherichia coli as its host bacterium (Figure (PageIndex<4>)). Like all viruses, T2 hijacks the cellular machinery of its host to manufacture more viruses. The T2 phage itself only contains both protein and DNA, but no other class of potential genetic material.
Figure (PageIndex<4>): Electronmicrograph of T2 bacteriophage on surface of E. coli. (Wikipedia-G. Colm-PD)
To determine which of these two types of molecules contained the genetic blueprint for the virus, Hershey and Chase grew viral cultures in the presence of radioactive isotopes of either phosphorus ( 32 P) or sulphur ( 35 S). The phage incorporated these isotopes into their DNA and proteins, respectively (Fig 1.5). The researchers then infected E. coli with the radiolabeled viruses, and looked to see whether 32 P or 35 S entered the bacteria. After ensuring that all viruses had been removed from the surface of the cells, the researchers observed that infection with 32 P labeled viruses (but not the 35 S labeled viruses) resulted in radioactive bacteria. This demonstrated that DNA was the material that contained genetic instructions.
Figure (PageIndex<5>): When 32 P-labeled phage infects E. coli, radioactivity is found only in the bacteria, after the phage are removed by agitation and centrifugation. In contrast, after infection with 35 S-labeled phage, radioactivity is found only in the supernatant that remains after the bacteria are removed. (Original-Deyholos-CC:AN)
Chapter 6 - Viruses
Animal: glycoproteins+plasma membrane are attachments of virus, enters by fusion or endocytosis, capsid coat must be removed, replication into nucleus or cytoplasm
Host cell = animal cell, membrane is thinner and engulf virus
Viruses are simpler than cells (made of genetic material and protein coat), it copies the genetic material to make more of itself (has no metabolic processes)
Lytic phages lyses the bacterial hosts can are readily observed in a clear zone called a plaque.
Lysogenic Cycle (7) = the phage infects cell, the phage DNA becomes incorporated into the host genome, the cell divides and the phage DNA passes on to the daughter cells, under stressful conditions the phage DNA is excised from the bacterial chromosome and enters the lytic cycle, phage DNA replicates and phage proteins are made, new phage particles are assembled, the cell lyses releasing the newly made phages
Describe the lytic versus lysogenic pathways of infection.
Temperate - become part of a host chromosome and are replicated with the cell genome until such time as they are induced to make newly assembled viruses. Rarely cause any diseases symptoms
Lytic Pathway - the phage replicates and lyses host cell.
Lysogenic Pathway - the phage DNA is incorporated into host genome and passed on between subsequent generations of cells
Persistent infection - occurs when a virus is not completely cleared from the system of the host but stays in certain tissues/organs of the infected person. Virus may remain silent productive infection without harming host
Lytic infection - is an infection of a bacterium by a bacteriophage with subsequent production of more phage particles and lysis, or dissolution, of the cell.
A complex interplay between ERVs and innate immunity
New viral infections, ERVs, and the innate immune system, coincide in vivo. Exogenous retroviruses can drive pathogenesis directly by insertional mutagenesis or introducing new regulatory elements, and indirectly by activating ERVs [43, 45, 129, 130]. A major cause of liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma, for example, is hepatitis B virus (HBV) infection. In liver tumor genomes, HBV integrants can provide oncogenic enhancers and promoters, alongside an overarching epigenomic landscape that fails to repress TEs [43, 79, 131,132,133]. Infection leading to chronic inflammation and disease is in the liver, and in many other contexts, a well-established aetiological paradigm, with ERVs proposed to impact immune physiology and pathology [134]. ERV expression is also associated with inflammatory diseases of the central nervous system, including multiple sclerosis and amyotrophic lateral sclerosis, as discussed in detail elsewhere [135,136,137]. For the purpose of this review, we will focus on the convergence of innate immune signalling pathways and ERV expression products, which is relevant when considering ERV activity in tumors.
ERVs sit at the interface of self:non-self recognition. In what has been called viral mimicry, ERV expression can elicit host cell immune signalling via induction of viral defense pathways [101, 102, 134, 138]. One proposed explanation for this immune response is the recognition of ERV Env proteins and dsRNAs by pattern recognition receptors (PRRs) [139, 140]. Many exogenous viruses produce dsRNA at some stage of their replication cycle. Viral defense pathways are activated when PRRs recognize so-called pathogen-associated molecular patterns (PAMPs), such as dsRNA, and initiate immune signalling [141]. dsRNA is sensed by endosomal TLR3 and cytosolic MDA5-MAVS pathways, activation of which results in the induction of type I and type III interferon signalling and increased immunogenicity [142]. Induction of interferon signalling may initiate a positive feedback loop, in which ERVs can be bound and activated by immune effectors such as STAT1, IRF1, and NFκB, exacerbating ERV expression and the interferon response [16, 95, 96, 134, 143]. ERV protein products can also trigger proinflammatory cytokine signalling via TLR4, which is sustained by a positive feedback loop of HERV expression, further TLR4 activity, and chronic inflammation [139]. In mouse, ERV reactivation has been observed when immune signalling pathways are perturbed, upon deletion of nucleic acid sensors TLR7, TLR3, and TLR9 [134, 140] and in immunodeficient animals [138]. The interconnected nature of this regulation demonstrates a key point: because ERVs are so entwined in the innate immune system, their contributions to pathogenesis, as causal agents or bystanders upregulated by inflammation, are difficult to untangle.
Retrovirus
There are seven steps in the replication cycle of the retrovirus. The first step is attachment, in which the retrovirus uses one of its glycoproteins to bind to one or more specific cell-surface receptors on the host cell. Some retroviruses also employ a secondary receptor, referred to as the co-receptor. Some retroviral receptors and coreceptors have been identified. For example, CD4 and various members of the chemokine receptor family on human T cells (a type of white blood cell) serve as the HIV receptors and coreceptors.
The second and third steps are penetration and uncoating, respectively. Retroviruses penetrate the host cell by direct fusion of the virion envelope with the plasma membrane of the host. Continuation of this fusion process results in the release of the viral capsid directly into the host cell's cytoplasm, where it is partially disrupted.
Step four is replication, which occurs after the retrovirus has undergone partial uncoating. At this stage, the RNA genome is converted by reverse transcriptase into double-stranded DNA. Reverse transcriptase has three enzymatic activities: RNA-directed DNA polymerase makes one Retrovirus attaches to a host cell membrane, penetrates, and uncoats its genomic RNA. Single-stranded RNA (ssRNA) is used as a template for creation of double-stranded DNA (dsDNA), which is then integrated into the host genome. Once transcribed back into RNA, it codes for viral proteins, is assembled into viral particles, and is released from the cell. DNA strand, DNA-directed DNA polymerase makes the complementary strand, and RNAse H degrades the viral RNA strand. Reverse transcription is primed by a cellular transfer RNA (tRNA) that is packaged into retrovirus virions. It concludes with the synthesis of a double-stranded copy of the retroviral genome that is termed the "provirus," or proviral DNA.
This proviral DNA is circularized and transported to the host cell's nucleus, where it is integrated, apparently at random, into the genome by means of the retroviral enzyme called integrase. Following integration, the provirus behaves like a set of cellular genes, while the LTRs function as propaguotojai that begin transcription back into mRNA. This transcription is carried out by RNA polymerases in the host cell. Transcription of the proviral DNA is also the means of generating progeny RNA. Viral proteins are made in the cytoplasm of the host cell by cellular ribosomes.
The next step (step five) is termed "assembly," in which retrovirus capsids are assembled in an immature form at various locations in the host cell. This is followed by an "egress" stage, in which the envelope proteins of retroviruses are acquired by budding from the plasma membrane (cell surface) of the host. Finally, step seven is "maturation." In this step, the Gag and Pol proteins of the retrovirus are cleaved by the retroviral protease, thus forming the mature and infectious form of the virus.
Audinių tropizmas gyvūnų virusuose
Šeimininko tropizmas reiškia būdą, kuriuo virusai / patogenai nustato, kurios ląstelės užsikrečia konkrečiu patogenu.
Mokymosi tikslai
Key Takeaways
Pagrindiniai klausimai
- Virusai turi prisijungti prie specifinių ląstelės paviršiaus receptorių, kad patektų į ląstelę.
- Jei ląstelė neišreiškia šių receptorių, virusas paprastai negali jos užkrėsti.
- Virusologijoje audinių tropizmas yra šeimininko ląstelės ir audiniai, kurie palaiko konkretaus viruso ar bakterijų augimą. Kai kurie virusai turi platų audinių tropizmą ir gali užkrėsti daugelio tipų ląsteles ir audinius. Kiti virusai pirmiausia gali užkrėsti vieną audinį.
Pagrindinės sąlygos
- dendritinė ląstelė: bet kuri ląstelė, turinti šakojimosi procesus, kuri yra žinduolių imuninės sistemos dalis.
- makrofagas: Baltieji kraujo kūneliai, fagocituojantys nekrozinių ląstelių liekanas ir pašalines medžiagas, įskaitant virusus, bakterijas ir tatuiruočių rašalą. Jis pateikia limfocitams svetimus antigenus ant MHC II. Įgimtos imuninės sistemos dalis.
Tropizmas yra biologinis reiškinys, rodantis biologinio organizmo augimą arba posūkį, reaguojant į aplinkos dirgiklį. Tropizmo atveju šis atsakas priklauso nuo dirgiklio krypties (priešingai nei nastiški judesiai, kurie nėra kryptingi). Virusai ir kiti patogenai taip pat veikia vadinamąjį „šeimininko tropizmą“ arba „ląstelių tropizmą“. ” Atvejo tropizmas reiškia būdą, kaip išsivystė skirtingi virusai/patogenai, kad jie pirmiausia būtų nukreipti į konkrečias šeimininkų rūšis arba specifinius tų rūšių ląstelių tipus.
Šeimininko tropizmas yra pavadinimas, suteiktas tropizmo procesui, kuris nustato, kurios ląstelės gali būti užkrėstos tam tikru patogenu. Šeimininko tropizmą lemia ląstelių paviršiuose esantys biocheminiai receptorių kompleksai, kurie leidžia arba neleidžia prisijungti prie įvairių virusų.
Įvairūs veiksniai lemia patogeno gebėjimą užkrėsti tam tikrą ląstelę. Pavyzdžiui, virusai turi prisijungti prie specifinių ląstelės paviršiaus receptorių, kad patektų į ląstelę. Jei ląstelė neišreiškia šių receptorių, virusas paprastai negali jos užkrėsti. Viruso tropizmą lemia jautrumo ir leistinumo derinys: kad virusas užsikrėstų, ląstelė šeimininkė turi būti ir leistina (leisti virusui patekti) ir jautri (turėti receptoriaus komplementą, reikalingą virusui patekti). To pavyzdys yra ŽIV virusas, pasižymintis su CD4 susijusių imuninių ląstelių (pvz., T pagalbinių ląstelių, makrofagų ar dendritinių ląstelių) tropizmu. Šios ląstelės ekspresuoja CD4 receptorių, prie kurio gali prisijungti ŽIV virusas, per savo paviršiuje esančius baltymus gp120 ir gp41.
Žmogaus papilomos viruso vakcina: Gardasil yra žmogaus papilomos viruso vakcina rinkoje ir apsaugo nuo ŽPV-16 ir ŽPV-18, kurie sukelia 70 % gimdos kaklelio vėžio, 80 % išangės vėžio, 60 % makšties vėžio ir 40 % vulvos vėžio atvejų.
Virusologijoje audinių tropizmas yra šeimininko ląstelės ir audiniai, palaikantys tam tikro viruso ar bakterijų augimą. Kai kurie virusai turi platų audinių tropizmą ir gali užkrėsti daugelio tipų ląsteles ir audinius. Kiti virusai pirmiausia gali užkrėsti vieną audinį.
Veiksniai, darantys įtaką viruso audinių tropizmui, yra šie: 1) ląstelių receptorių, leidžiančių virusui patekti, buvimas, 2) viruso replikacijoje dalyvaujančių transkripcijos faktorių prieinamumas, 3) viruso tropogeno molekulinė prigimtis ir 4) ląstelių receptoriai yra baltymai, randami ląstelės ar viruso paviršius.
Šie receptoriai yra tarsi raktai, leidžiantys virusinei ląstelei susilieti su ląstele arba prisitvirtinti prie ląstelės. Būdas, kuriuo šie baltymai įgyjami, yra panašus į infekcijos ciklo procesą.
ŽIV gyvavimo ciklas: ŽIV turi gp120, kuris yra būtent toks CD4 žymeklis, kuris yra makrofagų ir T ląstelių paviršiuje. Todėl ŽIV gali patekti į T ląsteles ir makrofagus.
Why mRNA vaccines can’t change your genome: a lesson from Elmer Elevator
The mRNA coronavirus vaccines do not alter human DNA, writes NCSE Executive Director Ann Reid, debunking a common misconception. To explain why your DNA is safe, Reid turns to a toothbrush-wielding rhinoceros, a flying baby dragon, and a boy named Elmer Elevator.
Check out our entire series explaining the science involved in the coronavirus pandemic. Sign up to receive our coronavirus update each week.
Recently, I received a suggestion from a member of NCSE that we debunk a widespread piece of disinformation circulating about the coronavirus vaccines that use mRNA to generate an immune response. The false claim is that these vaccines can alter human DNA. Skamba baisiai, tiesa? But, you will not be surprised to learn, it’s totally false.
I could go through all the reasons that it is impossible for the mRNA vaccines to alter human DNA — and believe me, I will — but I think you know by now that I’d rather give students the opportunity to figure things out for themselves. Ideally, they will also leave class with some sticky little piece of information that not only debunks the current rumor, but also prepares them to cope with the next bit of misinformation that might come at them down the road.
The fundamental problem with the false claim about mRNA vaccines, as with many assertions of gene-altering threats, is that, barring purely physical insults like radiation, making changes in human DNA is not that easy. If it were easy, organisms as complicated as humans, with genomes made up of billions of base pairs and coding for tens of thousands of genes, would have had a hard time successfully reproducing for millions of years. (To say nothing of the canopy plant, with 150 billion base pairs.) Quality control and defense against genomic tampering are functions very much favored by evolution.
However, the reason such alarming claims aren’t rejected out of hand is that very few people are likely to hang on to the necessary level of biological inside-baseball knowledge. Maybe you teachers will easily follow along with my explanations of what it would take for a piece of RNA to successfully change the human genome, but your students’ eyes are likely to glaze over pretty quickly….DNA? RNA? Nucleus? Cytoplasm? Endonuclease? Reverse Transcriptase? Stop! Taip pat. Much. Jargon. And that’s your current students — what about the people who have been out of school for decades? They are definitely not going to remember how all this stuff works.
Personally, I think it’s all rather beautiful and awe-inspiring to learn how our cells do all the things they do to keep us alive. Right now, all through your body, lots of cells are busily dividing, making a full-length copy of a genome that is three billion letters long in a ridiculously small space — like assembling an aircraft carrier in your hall closet. You don’t even have to think about it — your cells just take care of it, no problem. Thanks, cells! To my way of thinking, to be genuinely appreciative, the least we can do is learn about what they’re up to.
Bet nukrypstu. However cool we think the molecular biology of the cell, most people will not retain much of what they ever learned about it. They may retain some vague sense that DNA something something RNA something something protein something something mutations. And when your grasp of the subject is that tenuous, a claim that mRNA vaccines can alter DNA may not seem that preposterous.
But if they’re not going to remember the details, here’s the sticky little piece of information that I want your students to never forget. The human genome is well-protected. If you want to change it, you’d better come with the right set of tools. To make this idea stick, how about doing the following exercise with your students? Tell them this:
Tomorrow I will be giving a very difficult test. You may bring up to eight objects to class (or your remote desk). You can bring textbooks, cheat sheets, energy bars, your genius aunt — whatever you want. If you bring the right objects, I guarantee that you will receive not only an A on this test, but an A for the entire year.
When your students appear the next day, post the following list on the board:
- A hairbrush and a hair ribbon
- A toothbrush and toothpaste
- A lollipop
- A magnifying glass
- A rubber band
- A canvas bag large enough to hide in
Tell the students that these are the objects that they needed to bring to class in order to ace the test.
I’m pretty sure none of your students will have assembled that particular collection, so you won’t have to give anyone an A for the whole year on the basis of this test. There may be some moaning and gnashing of teeth, but the instructions were clear — they had to bring the right things and none of them did.
So that may seem a little mean, but they will like the next part.
One of my children's favorite books was My Father’s Dragon (have your students read it — it’s very short). In this delightful book, a boy tells the story of his father, Elmer Elevator, who, when he was a boy, traveled to Wild Island to rescue a winged baby dragon. The dragon had been captured and forced into servitude flying ferocious animals back and forth across an inconveniently-situated wide muddy river. Elmer was aided in his preparations by a wise old alleycat who had visited Wild Island. Together, these are the things they decided Elmer should take on his journey:
The night before my father sailed he borrowed his father’s knapsack and he and the cat packed everything very carefully. He took chewing gum, two dozen pink lollipops, a package of rubber bands, black rubber boots, a compass, a tooth brush and a tube of tooth paste, six magnifying glasses, a very sharp jackknife, a comb and a hairbrush, seven hair ribbons of different colors, an empty grain bag with a label saying “Cranberry,” some clean clothes, and enough food to last my father while he was on the ship. He couldn’t live on mice, so he took twenty-five peanut butter and jelly sandwiches and six apples, because that’s all the apples he could find in the pantry.
Over the course of Elmer’s adventure, he uses each of these objects. For example, the toothbrush and toothpaste serve to distract a hostile rhinoceros that threatens to drown Elmer in the pool he weeps in because his horn (the book says “tusk,” but rhino horns aren’t teeth) has grown grey and ugly. Only the jackknife, which Elmer eventually uses to saw through the ropes holding the dragon, makes any sense in advance. But every object is used, and every one is essential without each and every one of them, Elmer would never have reached and rescued the baby dragon.
All right, I can hear you saying: “What in the Sam Hill does this have to do with mRNA vaccines?”
Well, this. For an mRNA vaccine to alter your DNA, it would have to overcome a series of challenges, each of which requires specialized cellular components that would have to be in the right place at the right time. Just like Elmer Elevator, the mRNA can’t just show up in your cell and expect to get past all the wild animals between it and the baby dragon, as it were.
You can lead your students through all the steps that would be necessary for the mRNA to succeed in altering your DNA. The mRNA from the vaccine would have to find its way into the nucleus, make a DNA copy of itself, unwind a stretch of DNA, engineer cuts or breaks in that DNA, insert itself into the DNA, copy itself into double-stranded DNA, fix the little cuts where the new piece was inserted, and finally wind the DNA back up again into its compact storage form. Maybe, that doesn’t sound so bad. If cells can copy their whole genome, maybe they can do all that stuff too! But in fact, each of those steps poses a huge barrier to that foreign piece of mRNA.
- There’s no mechanism for mRNA to go from the cytoplasm into the nucleus. mRNA leaves the nucleus but doesn’t come back — like that slogan for Black Flag’s Roach Motels™: “Roaches check in but they don’t check out,” except in this case, mRNAs check out but they can’t check back in.
- Generally speaking, human cells don’t make the enzyme — reverse transcriptase — needed to convert RNA into DNA. There’s a very cool exception to that rule (one of your students might want to go learn about retrotransposons and report back to the class), but a random piece of mRNA is not likely to find any reverse transcriptase hanging around waiting to help it get into the genome.
- The DNA in each cell is tightly wound around proteins called histones. That’s the only way it will fit! Unwound, the DNA in each human cell would be six feet long. (Check out this cool website to find out how far it would stretch if you unwound all the DNA from all the cells in your body — amazing!) All that carefully wound up DNA doesn’t just unwind at random (thank goodness) — unwinding is a carefully regulated process carried out by a multi-unit protein machine. A random piece of mRNA can’t trigger that process any more than I can cause a Tesla Model S to construct itself in my driveway.
- Making breaks in DNA is also a carefully regulated process. There are human enzymes that cut DNA (they’re called endonucleases), which are important in DNA repair. But they don’t just go around cutting DNA willy-nilly (again, thank goodness), and nothing about a foreign mRNA would induce them to do so.
I could go on, but I think your students will get the picture — every single step in the process of inserting a foreign mRNA into our genome is essentially impossible, so there’s just no pathway by which all the necessary conditions could be met.
“But wait!” you might say, “those retrotransposons got into our DNA somehow, and how about these new techniques like CRISPR/Cas9 that allow scientists to modify DNA at will?”
Such good questions! An automatic A+ to anyone who asked them! It’s absolutely true that there are ways to modify human DNA. Retroviruses can insert themselves into the genome, and CRISPR/Cas9 technology allows extremely precise genomic modifications.
Furthermore, as detailed above, none of the steps outlined above are impossible. Human cells can make and repair breaks in their DNA, unwind it, transcribe a single gene into mRNA or copy the whole genome, and then wind it all back up.
But the bottom line, and what I hope your students will remember, is that all processes in a cell are carried out by tightly regulated protein complexes that don’t just play with any old stranger, whether it’s a vaccine, a genetically modified food, or a nutritional supplement, that wanders into the human body. Unless that stranger is as clever as Elmer Elevator and brings along all the things needed to navigate these obstacles (which retrotransposons and CRISPR/Cas9, in fact, do), the human genome is going to be just fine, thank you. So if your students ever come across a claim that something can change their genome, they should remember this lesson and ask themselves, “Does that vaccine (or food or nutritional supplement or . ) have all the tools it needs to pull that off?” If not, then they have no reason to worry.
Pastaba: With summer approaching, it seems like a good time to add that there is a way in which human DNA can be — and routinely is — damaged: ultraviolet light, the main source of which is sunlight, and which is the main cause of skin cancer. So while you don't need to fret about mRNA vaccines damaging your DNA, you really do need to put on a healthy dollop of sunscreen before going outside, okay?