We are searching data for your request:
Upon completion, a link will appear to access the found materials.
Žinau, kad 5-HT1A ir $alpha$2 adrenoreceptorių receptoriai tarnauja kaip serotonino (5-HT) ir norepinefrino autoreceptoriai ir yra sumažinami dėl pakartotinio atitinkamų ligandų poveikio. Manoma, kad tai greičiausiai yra antidepresantų, nukreiptų į serotoninerginius ir noradrenerginės sistemos. Mano klausimas yra toks: "Ar taip yra visiems autoreceptoriams? Ar visus autoreceptorius sumažina jų atitinkamų ligandų veiksmai?"
Autoreceptoriai - yra presinapsinio terminalo receptoriai.
α2 adrenoreceptorių receptoriai yra sumažėję dėl pakartotinio poveikio.
Farmakodinaminė tolerancija prasideda, kai pakartotinai vartojant sumažėja ląstelių atsakas į medžiagą. Dažna farmakodinaminės tolerancijos priežastis yra didelė medžiagos koncentracija, kuri nuolat jungiasi su receptoriumi ir dėl nuolatinės sąveikos jį desensibilizuoja.
Tai dažnas reiškinys – ne tik autoreceptoriams, bet ir apskritai receptoriams.
Bet jūsų susidomėjimui čia yra dopamino autoreceptoriai (pay-wall).
Turinys
Neurotransmiteriai saugomi sinapsinėse pūslelėse, susitelkusiose prie ląstelės membranos presinapsinio neurono aksono gale. Neurotransmiteriai išsiskiria į sinapsinį plyšį ir pasklinda per jį, kur jungiasi prie specifinių receptorių, esančių postsinapsinio neurono membranoje. [5] Neuromediatorių surišimas gali paveikti postsinapsinį neuroną sužadinimo arba slopinimo būdu, atitinkamai jį depoliarizuodamas arba repoliarizuodamas.
Dauguma neurotransmiterių yra maždaug vienos aminorūgšties dydžio, tačiau kai kurie neuromediatoriai gali būti didesnių baltymų ar peptidų dydžio. Išsiskyręs neuromediatorius paprastai pasiekiamas sinapsiniame plyšyje trumpą laiką, kol jis metabolizuojamas fermentų, per reabsorbciją grąžinamas į presinapsinį neuroną arba sujungiamas su postsinapsiniu receptoriumi. Nepaisant to, trumpalaikio receptorių poveikio neurotransmiteriui paprastai pakanka, kad sukeltų postsinapsinį atsaką sinapsinio perdavimo būdu.
Paprastai neurotransmiteris išsiskiria presinapsiniame terminale, reaguojant į slenkstinį veikimo potencialą arba laipsnišką elektrinį potencialą presinapsiniame neurone. Tačiau žemo lygio „bazinis“ išsiskyrimas taip pat vyksta be elektrinės stimuliacijos.
Iki XX amžiaus pradžios mokslininkai manė, kad didžioji dalis sinapsinio ryšio smegenyse buvo elektrinė. Tačiau Ramón y Cajal atlikus histologinius tyrimus, buvo aptiktas 20–40 nm tarpas tarp neuronų, šiandien žinomas kaip sinapsinis plyšys. Tokio tarpo buvimas reiškė ryšį per cheminius pasiuntinius, kertančius sinapsinį plyšį, o 1921 m. vokiečių farmakologas Otto Loewi patvirtino, kad neuronai gali bendrauti išskirdami chemines medžiagas. Atlikdamas daugybę eksperimentų, susijusių su varlių klajokliais nervais, Loewi sugebėjo rankiniu būdu sulėtinti varlių širdies susitraukimų dažnį, kontroliuodamas fiziologinio tirpalo, esančio aplink vagus nervą, kiekį. Baigęs šį eksperimentą, Loewi tvirtino, kad simpatinis širdies funkcijos reguliavimas gali būti susijęs su cheminių koncentracijų pokyčiais. Be to, Otto Loewi yra pripažintas atradęs acetilcholiną (ACh) – pirmąjį žinomą neuromediatorių. [6]
Yra keturi pagrindiniai neurotransmiterių nustatymo kriterijai:
- Cheminė medžiaga turi būti susintetinta neurone arba kitaip jame būti.
- Kai neuronas yra aktyvus, cheminė medžiaga turi išsiskirti ir sukelti atsaką kai kuriuose taikiniuose.
- Toks pat atsakas turi būti gautas, kai cheminė medžiaga eksperimentiškai uždedama ant taikinio.
- Turi būti mechanizmas, skirtas cheminei medžiagai pašalinti iš jos aktyvavimo vietos, kai bus atliktas darbas.
Tačiau, atsižvelgiant į pažangą farmakologijos, genetikos ir cheminės neuroanatomijos srityse, terminas „neurotransmiteris“ gali būti taikomas cheminėms medžiagoms, kurios:
- Perneškite pranešimus tarp neuronų, paveikdami postsinapsinę membraną.
- Nedidelis arba visai neveikia membranos įtampa, tačiau turi bendrą nešiojimo funkciją, pvz., keičia sinapsės struktūrą.
- Bendraukite siųsdami atvirkštinės krypties pranešimus, kurie turi įtakos siųstuvų išleidimui arba pakartotiniam įsisavinimui.
Anatominė neuromediatorių lokalizacija paprastai nustatoma naudojant imunocitocheminius metodus, kurie nustato arba pačių siųstuvų medžiagų, arba jų sintezėje dalyvaujančių fermentų vietą. Imunocitocheminiai metodai taip pat atskleidė, kad daugelis siųstuvų, ypač neuropeptidai, yra lokalizuoti kartu, tai yra, neuronas gali išleisti daugiau nei vieną siųstuvą iš savo sinapsinio terminalo. [7] Neuromediatoriams visoje centrinėje nervų sistemoje nustatyti gali būti naudojami įvairūs metodai ir eksperimentai, tokie kaip dažymas, stimuliavimas ir surinkimas. [8]
Yra daug skirtingų neuromediatorių klasifikavimo būdų. Kai kuriems klasifikavimo tikslams pakanka juos suskirstyti į aminorūgštis, peptidus ir monoaminus. [9]
- Amino rūgštys:glutamatas, [10]aspartatas, D-serinas, gama-aminosviesto rūgštis (GABA), [nb 1] glicinas
- Dujų siųstuvai:azoto oksidas (NO), anglies monoksidas (CO), vandenilio sulfidas (H2S)
- Monoaminai:dopaminas (DA), norepinefrinas (noradrenalinas NE, NA), epinefrinas (adrenalinas), histaminas, serotoninas (SER, 5-HT)
- : dopaminas, norepinefrinas (noradrenalinas), epinefrinas (adrenalinas)
- LC → Amygdala ir hipokampas
- LC → Smegenų kamienas ir nugaros smegenys
- LC → Smegenėlės
- LC → Smegenų žievė
- LC → Pagumburis
- LC → Tectum
- LC → Thalamus
- LC → Ventralinė tegmentinė sritis
- LTF → Smegenų kamienas ir nugaros smegenys
- LTF → Uoslės lemputė
- nerimas (budrumas) ir darbinė atmintis (reguliuojama dopamino)
- šėrimo ir energijos homeostazė
- neigiama emocinė atmintis (skausmo suvokimas) (mažas vaidmuo)
- VTA → Amygdala
- VTA → Cinguline žievė
- VTA → Hipokampas
- VTA → Ventralinis striatum (Mezolimbinis kelias)
- VTA → Uoslės lemputė
- VTA → Prefrontalinė žievė (mezokortikinis kelias)
- Hipotalamospinalinė projekcija
- pasibjaurėjimas ir darbinė atmintis (reguliuojama norepinefrino)
- emocija ir nuotaika
- motyvacija (motyvacinis išryškinimas) ir kontrolė (pirminis tarpininkas), orgazmas ir atsparus laikotarpis (per neuroendokrininę reguliaciją)
- TMN → Smegenų žievė
- TMN → Hipokampas
- TMN → Neostriatum
- TMN → Nucleus accumbens
- TMN → Amygdala
- TMN → Pagumburis
- šėrimo ir energijos homeostazė
- mokymasis
- atmintis
- Kaudalinės projekcijos
- CN → Smegenų žievė
- CN → Thalamus
- CN → Caudate-putamen ir nucleus accumbens
- CN → Substantia nigra ir ventralinė tegmentinė sritis
- CN → Smegenėlės
- CN → Nugaros smegenys
- Rostralinės projekcijos
- RN → Amygdala
- RN → Cinguline žievė
- RN → Hipokampas
- RN → Pagumburis
- RN → Neokorteksas
- RN → pertvara
- RN → Thalamus
- RN → Ventralinė tegmentinė sritis
- emocijos ir nuotaika, įskaitant agresiją
- maitinimo ir energijos homeostazė (mažas vaidmuo)
- juslinis suvokimas
- Smegenų kamieno branduolių projekcijos
- BCN → Ventralinė tegmentinė sritis
- BCN → Thalamus
- emocija ir nuotaika
- mokymasis
- motyvacija (motyvacinis išskirtinumas) (nedidelis vaidmuo)
- Tiesioginio veikimo antagonistas – užima vietą receptoriuose, kuriuos kitu atveju paima patys neurotransmiteriai. Dėl to neurotransmiteriai blokuojami prisijungiant prie receptorių. Labiausiai paplitęs vadinamas atropinu.
- Netiesioginio veikimo antagonistai – vaistai, slopinantys neurotransmiterių (pvz., rezerpino) išsiskyrimą / gamybą.
- Difuzija – neuromediatorius atsiskiria nuo receptorių, išplaukdamas iš sinapsinio plyšio, čia jį sugeria glijos ląstelės.
- Fermentų skaidymas – specialios cheminės medžiagos, vadinamos fermentais, jį skaido. Paprastai astrocitai sugeria neurotransmiterių perteklių ir perduoda juos fermentams arba pumpuoja tiesiai į presinapsinį neuroną.
- Reabsorbcija – neurotransmiterio reabsorbcija į neuroną. Transporteriai arba membranos transportavimo baltymai pumpuoja neurotransmiterius iš sinapsinio plyšio atgal į aksono terminalus (presinapsinį neuroną), kur jie yra saugomi. [68]
- Metilfenetilaminai yra hTAAR1 agonistai, įskaitant α-metilfenetilaminą (amfetaminą), β-metilfenetilaminą, N-metilfenetilaminas (amino pėdsakas), 2-metilfenetilaminas, 3-metilfenetilaminas ir 4-metilfenetilaminas. [29]
- Žiurkių organizme lizergo rūgšties dietilamidas (LSD) yra rTAAR1 agonistas [10], tačiau žmonėms jis neturi jokio afiniteto hTAAR1. [29]
- Tam tikri 2-aminooksazolino junginiai (RO5166017, RO5256390, RO5203648 ir RO5263397) yra biologiškai prieinami, labai stiprūs ir selektyvūs TAAR1 agonistai laboratoriniams gyvūnams. [30]
- arba (S)-4-[(etilfenilamino)metil]-4,5-dihidrooksazol-2-ilaminas yra selektyvus TAAR1 agonistas, neturintis reikšmingo aktyvumo kitų taikinių atžvilgiu. [31] ir RO5263397 yra labai selektyvūs TAAR1 daliniai agonistai. [23] RO5203648 parodė aiškų antidepresinį ir antipsichozinį aktyvumą, be to, susilpnino savarankišką vaistų vartojimą ir parodė budrumą skatinančias bei pažinimą gerinančias savybes pelių ir pamynių modeliuose. [32]
- ^ Dopamino, norepinefrino ir serotonino neuronuose pirminiai membranų pernešėjai yra atitinkamai DAT, NET ir SERT. [11]
- ^ TAAR1 – D2sh yra presinapsinis heterodimeras, apimantis TAAR1 perkėlimą iš tarpląstelinės erdvės į D2sh prie plazmos membranos, padidintą D2sh agonisto surišimo afinitetą ir signalo perdavimą kalcio – PKC – NFAT keliu ir nuo G baltymų nepriklausomu PKB – GSK3 keliu. . [6][25]
- ^ abcGRCh38: „Ensembl“ leidimas 89: ENSG00000146399 – „Ensembl“, 2017 m. gegužės mėn.
- ^"Human PubMed nuoroda:". Nacionalinis biotechnologijų informacijos centras, JAV nacionalinė medicinos biblioteka.
- ^
- „Pelės PubMed nuoroda:“. Nacionalinis biotechnologijų informacijos centras, JAV nacionalinė medicinos biblioteka.
- ^
- „Entrez Gene: TAAR1 pėdsakų aminu susijęs receptorius 1“.
- ^ abcdefghij
- Maguire JJ, Davenport AP (2018 m. vasario 20 d.). "Pėdsakų aminų receptorius: TA1 receptorius“. IUPHAR/BPS FARMAKOLOGIJOS vadovas. Tarptautinė pagrindinės ir klinikinės farmakologijos sąjunga. Žiūrėta 2018 m. liepos 16 d.
Audinių pasiskirstymas
CNS (specifinis regionas) ir keli periferiniai audiniai:
Skrandis > migdolinis kūnas, inkstai, plaučiai, plonoji žarna > smegenėlė, nugaros šaknies ganglionas, hipokampas, pagumburis, kepenys, pailgosios smegenys, kasa, hipofizė, pontino tinklinis darinys, prostata, griaučių raumenys, blužnis. .
Leukocitai. Kasos salelių β ląstelės. Pirminės tonzilių B ląstelės. Cirkuliuojantys sveikų asmenų leukocitai (padidėjus fitohemagliutinino reguliacija atsiranda).
Rūšis: Žmogus.
Smegenyse (pelės, rezuso beždžionės) TA1 receptorius lokalizuojasi prie neuronų momaminerginiuose keliuose ir atsiranda įrodymų, kad TA1 moduliuoja šių sistemų funkciją. TA1 ekspresija kartu su dopamino transporteriu (tame pačiame neurone arba gretimuose neuronuose) reiškia tiesioginį / netiesioginį CNS dopaminerginės funkcijos moduliavimą. Ląstelėse, ekspresuojančiose ir žmogaus TA1, ir monoamino transporterį (DAT, SERT arba NET), signalizacija per TA1 yra sustiprinta [26, 48, 50–51]. .
Funkciniai tyrimai .
Vidinio kalcio mobilizavimas RD-HGA16 ląstelėse, transfekuotose nemodifikuotu žmogaus TA1
Išmatuotas atsakas: citopazminio kalcio padidėjimas.
CAMP lygio matavimas žmogaus auginamuose astrocituose.
Išmatuotas atsakas: cAMP kaupimasis.
Leukocitų aktyvinimas
Rūšis: žmogus
Audinys: PMN, T ir B ląstelės
Išmatuotas atsakas: Chemotaktinė migracija link TA1 ligandų (β-feniletilamino, tiramino ir 3-jodtironamino), pėdsakų amino sukelta IL-4 sekrecija (T ląstelės) ir pėdsakų amino sukelta T ląstelių žymenų RNR ekspresijos reguliavimas, pėdsakų aminų sukelta IgE sekrecija B ląstelės. - ^ abcdefgh
- Grandy DK, Miller GM, Li JX (2016 m. vasario mėn.). „TAARgeting Addiction“ – Alamas liudija kitą revoliuciją: 2015 m. elgesio, biologijos ir chemijos konferencijos plenarinio simpoziumo apžvalga. Priklauso nuo narkotikų alkoholio. 159: 9–16. doi:10.1016/j.drugalcdep.2015.11.014. PMC4724540 . PMID26644139. TAAR1 yra didelio afiniteto receptorius METH / AMPH ir DA. Šis pradinis TAAR1 ir DA D2R sąveikos stebėjimas vėliau buvo patvirtintas ir išplėstas stebint, kad tam tikromis sąlygomis abu receptoriai gali heterodimerizuotis vienas su kitu. Papildomą DA D2R/TAAR1 sąveiką su funkcinėmis pasekmėmis atskleidžia eksperimentų rezultatai, rodantys, kad be cAMP/PKA kelio (Panas ir kt., 2012), TAAR1 tarpininkaujamo signalizacijos stimuliavimas yra susijęs su Ca++/PKC/ aktyvavimu. NFAT kelias (Panas ir kt., 2012) ir su DA D2R susietas, nuo G baltymo nepriklausomas AKT/GSK3 signalizacijos kelias (Espinoza ir kt., 2015 Harmeier ir kt., 2015), kad tuo pačiu metu būtų galima suaktyvinti TAAR1 ir DA DR2R sumažina signalizaciją vienu keliu (pvz., cAMP/PKA), bet išlaiko signalizaciją per kitą (pvz., Ca++/PKC/NFA)
- ^ ab
- Jing L, Li JX (2015 m. rugpjūčio mėn.). „Su aminu susijęs receptorius 1: perspektyvus tikslas gydant priklausomybę nuo psichostimuliatorių“. Euras. J. Pharmacol. 761: 345–352. doi:10.1016/j.ejphar.2015.06.019. PMC4532615 . PMID26092759. TAAR1 daugiausia yra tarpląsteliniuose skyriuose tiek neuronuose (Miller, 2011), glijos ląstelėse (Cisneros ir Ghorpade, 2014), tiek periferiniuose audiniuose (Grandy, 2007). Esami duomenys suteikė tvirtų ikiklinikinių įrodymų, patvirtinančių TAAR1 agonistų, kaip galimo piktnaudžiavimo psichostimuliatoriais ir priklausomybės gydymo būdą, vystymąsi. . Atsižvelgiant į tai, kad TAAR1 pirmiausia yra tarpląsteliniuose skyriuose, o esami TAAR1 agonistai siūlomi, kad pasiektų receptorius perkeldami juos į ląstelės vidų (Miller, 2011), ateityje kuriant ir kuriant vaistus gali tekti atsižvelgti į vaistų tiekimo strategijas. (Rajendran ir kt., 2010).
- ^ abcdefghi
- Berry MD, Gainetdinov RR, Hoener MC, Shahid M (2017 m. gruodis). „Su aminais susijusių žmogaus pėdsakų receptorių farmakologija: terapinės galimybės ir iššūkiai“. Farmakologija ir terapija. 180: 161–180. doi: 10.1016/j.pharmthera.2017.07.002. PMID28723415.
- ^ abcdefgh
- Borowsky B, Adham N, Jones KA, Raddatz R, Artymyshyn R, Ogozalek KL, Durkin MM, Lakhlani PP, Bonini JA, Pathirana S, Boyle N, Pu X, Kouranova E, Lichtblau H, Ochoa FY, Branchek TA, Gerald C (2001 m. liepos mėn.). „Aminų pėdsakai: žinduolių su G baltymu susietų receptorių šeimos identifikavimas“. Jungtinių Amerikos Valstijų nacionalinės mokslų akademijos darbai. 98 (16): 8966–8971. doi:10.1073/pnas.151105198. PMC55357 . PMID11459929.
- ^ abcdef
- Bunzow JR, Sonders MS, Arttamangkul S, Harrison LM, Zhang G, Quigley DI, Darland T, Suchland KL, Pasumamula S, Kennedy JL, Olson SB, Magenis RE, Amara SG, Grandy DK (2001 m. gruodžio mėn.). "Amfetaminas, 3,4-metilendioksimetamfetaminas, lizergino rūgšties dietilamidas ir katecholamino neurotransmiterių metabolitai yra žiurkės pėdsakų amino receptorių agonistai". Molekulinė farmakologija. 60 (6): 1181–1188. doi:10.1124/mol.60.6.1181. PMID11723224.
- ^ abcdefghijklmnopqrstuv
- Miller GM (2011 m. sausis). „Atsirandantis su aminais susieto receptoriaus 1 vaidmuo reguliuojant monoamino transporterių funkcinį reguliavimą ir dopaminerginį aktyvumą“. Neurochemijos žurnalas. 116 (2): 164–176. doi:10.1111/j.1471-4159.2010.07109.x. PMC3005101 . PMID21073468.
- ^ abcdef
- Lindemann L, Ebeling M, Kratochwil NA, Bunzow JR, Grandy DK, Hoener MC (2005 m. kovo mėn.). „Su aminu susiję receptoriai sudaro struktūriškai ir funkciškai skirtingus naujų su G baltymu sujungtų receptorių pošeimius“. Genomika. 85 (3): 372–385. doi:10.1016/j.ygeno.2004.11.010. PMID15718104.
- ^ abcd
- Cisneros IE, Ghorpade A (2014 m. spalio mėn.). "Metamfetamino ir ŽIV-1 sukeltas neurotoksiškumas: su aminu susijusių receptorių pėdsakų cAMP signalizacijos vaidmuo astrocituose". Neurofarmakologija. 85: 499–507. doi:10.1016/j.neuropharm.2014.06.011. PMC4315503 . PMID24950453. Per didelis TAAR1 ekspresija žymiai sumažino EAAT-2 lygį ir glutamato klirensą. Gydymas METH suaktyvino TAAR1, dėl kurio žmogaus astrocituose atsirado tarpląstelinis cAMP ir moduliavo glutamato klirensą. Be to, astrocitų TAAR1 lygio molekuliniai pokyčiai atitinka astrocitų EAAT-2 lygio ir funkcijos pokyčius.
- ^
- Rogersas TJ (2012). "Molekulinis neuroimuninių receptorių signalizacijos pagrindas". J Neuroimmune Pharmacol. 7 (4): 722–724. doi:10.1007/s11481-012-9398-4. PMC4011130 . PMID22935971.
- ^ abcd
- Panas MW, Xie Z, Panas HN, Hoener MC, Vallender EJ, Miller GM (2012 m. gruodžio mėn.). „Pėdsakai su aminu susijusio 1 receptoriaus signalizaciją aktyvuotuose limfocituose“. Neuroimuninės farmakologijos žurnalas. 7 (4): 866–876. doi:10.1007/s11481-011-9321-4. PMC3593117 . PMID22038157.
- ^ ab
- Babušytė A, Kotthoff M, Fiedler J, Krautwurst D (2013 m. kovo mėn.). „Biogeniniai aminai aktyvuoja kraujo leukocitus per pėdsakus su aminais susijusius receptorius TAAR1 ir TAAR2“. Leukocitų biologijos žurnalas. 93 (3): 387–394. doi: 10.1189/jlb.0912433 . PMID23315425. S2CID206996784.
- ^
- Xie Z, Miller GM (2009 m. lapkritis). „Pėdsakai su aminu susijusį receptorių 1 kaip monoaminerginį moduliatorių smegenyse“. Biocheminė farmakologija. 78 (9): 1095–1104. doi:10.1016/j.bcp.2009.05.031. PMC2748138 . PMID19482011.
- ^
- "TAAR1". Žmogaus baltymų atlasas. Žiūrėta 2017 m. rugpjūčio 24 d.
- ^ abcd
- Bugda Gwilt K, González DP, Olliffe N, Oller H, Hoffing R, Puzan M, El Aidy S, Miller GM (2019 m. gruodžio mėn.). „Aminų pėdsakų veiksmai smegenų-žarnyno-mikrobiomo ašyje per su aminu susietą receptorių-1 (TAAR1)“. Ląstelinė ir molekulinė neurobiologija. 40 (2): 191–201. doi:10.1007/s10571-019-00772-7. PMID31836967. S2CID209339614.
- ^
- Xie Z, Westmoreland SV, Bahn ME, Chen GL, Yang H, Vallender EJ, Yao WD, Madras BK, Miller GM (2007 m. balandžio mėn.). „Rezus beždžionių pėdsakų, susijusių su aminu susijusio 1 receptoriaus signalizacija: monoamino pernešėjų sustiprinimas ir D2 autoreceptoriaus susilpninimas in vitro“. Farmakologijos ir eksperimentinės terapijos žurnalas. 321 (1): 116–127. doi:10.1124/jpet.106.116863. PMID17234900. S2CID578835.
- ^
- Liberles SD, Buck LB (2006 m. rugpjūtis). "Antroji chemosensorinių receptorių klasė uoslės epitelyje". Gamta. 442 (7103): 645–650. Bibcode:2006Natur.442..645L. doi: 10.1038/nature05066. PMID16878137. S2CID2864195.
- ^ abc
- Barak LS, Salahpour A, Zhang X, Masri B, Sotnikova TD, Ramsey AJ, Violin JD, Lefkowitz RJ, Caron MG, Gainetdinov RR (2008 m. rugsėjis). „Membranoje išreikšto žmogaus pėdsakų su aminu susijusio receptoriaus 1 (TAAR1) farmakologinis apibūdinimas naudojant bioliuminescencijos rezonanso energijos perdavimo cAMP biojutiklį“. Molekulinė farmakologija. 74 (3): 585–594. doi:10.1124/mol.108.048884. PMC3766527 . PMID18524885.
- ^ abc
- Lam VM, Espinoza S, Gerasimov AS, Gainetdinov RR, Salahpour A (2015 m. birželis). „In vivo su pėdsakais su aminu susijusio receptoriaus 1 farmakologija“. Euras. J. Pharmacol. 763 (B taškas): 136–42. doi:10.1016/j.ejphar.2015.06.026. PMID26093041.
TAAR1 periferinė ir imuninė lokalizacija / funkcijos: Svarbu pažymėti, kad be smegenų, TAAR1 taip pat yra išreikštas nugaros smegenyse (Gozal ir kt., 2014) ir periferijoje (Revel ir kt., 2012c). Įrodyta, kad TAAR1 ekspresuojamas ir reguliuoja imuninę funkciją rezus beždžionių leukocituose (Babusyte ir kt., 2013 Nelson ir kt., 2007 Panas ir kt., 2012). Granulocituose TAAR1 yra būtinas ląstelių chemotaksinei migracijai link TAAR1 agonistų. Be to, TAAR1 signalizacija B ir T ląstelėse gali sukelti atitinkamai imunoglobulino ir citokinų išsiskyrimą (Babusyte ir kt., 2013). TAAR1 taip pat ekspresuojamas Langerhanso salelėse, skrandyje ir žarnyne, remiantis LacZ dažymo modeliais, atliktais su TAAR1-KO LacZ pelėmis (Revel ir kt., 2012c). Įdomu tai, kad selektyvaus TAAR1 dalinio agonisto RO5263397 vartojimas panaikina šalutinį svorio padidėjimo poveikį, pastebėtą vartojant antipsichozinį olanzapiną, o tai rodo, kad periferinė TAAR1 signalizacija gali reguliuoti metabolinę homeostazę (Revel ir kt., 2012b). .
Be to, buvo rasta per 50 neuroaktyvių peptidų, o nuolat atrandama naujų. [ reikalinga citata ] Daugelis jų išleidžiami kartu su mažos molekulės siųstuvu. Nepaisant to, kai kuriais atvejais peptidas yra pagrindinis sinapsės siųstuvas. Beta-endorfinas yra gana gerai žinomas peptidinio neurotransmiterio pavyzdys, nes jis dalyvauja labai specifinėje sąveikoje su opioidiniais receptoriais centrinėje nervų sistemoje.
Kai kurie pavieniai jonai (pvz., sinapsiniu būdu išsiskiriantis cinkas) taip pat laikomi neurotransmiteriais [12], taip pat kai kurios dujinės molekulės, tokios kaip azoto oksidas (NO), anglies monoksidas (CO) ir vandenilio sulfidas (H).2S). [13] Dujos susidaro nervinėje citoplazmoje ir iš karto pasklinda per ląstelės membraną į tarpląstelinį skystį ir netoliese esančias ląsteles, kad paskatintų antrųjų pasiuntinių gamybą. Tirpių dujų neurotransmiterius sunku ištirti, nes jie veikia greitai ir iš karto suyra, egzistuoja tik kelias sekundes.
Labiausiai paplitęs siųstuvas yra glutamatas, kuris sužadina daugiau nei 90% žmogaus smegenų sinapsių. [10] Kitas labiausiai paplitęs yra gama-aminosviesto rūgštis arba GABA, kuri slopina daugiau nei 90% sinapsių, kuriose nenaudojamas glutamatas. Nors kiti siųstuvai naudojami mažiau sinapsių, jie gali būti labai svarbūs funkciniu požiūriu: didžioji dauguma psichoaktyvių vaistų veikia keisdami kai kurių neuromediatorių sistemų, dažnai veikiančių per kitus siųstuvus nei glutamatas ar GABA, veikimą. Narkotikai, sukeliantys priklausomybę, pavyzdžiui, kokainas ir amfetaminai, pirmiausia veikia dopamino sistemą. Priklausomybę sukeliantys opiatai pirmiausia veikia kaip funkciniai opioidinių peptidų analogai, kurie savo ruožtu reguliuoja dopamino kiekį.
Neurotransmiterių, peptidų ir dujinių signalinių molekulių sąrašas Redaguoti
Neuronai sudaro sudėtingus tinklus, kuriais keliauja nerviniai impulsai – veikimo potencialai. Kiekvienas neuronas turi net 15 000 ryšių su kaimyniniais neuronais.
Neuronai nesiliečia vienas kito (išskyrus elektrinės sinapsės atvejus per tarpo jungtį), o neuronai sąveikauja kontaktiniuose taškuose, vadinamuose sinapsėmis: dviejų nervinių ląstelių jungtis, susidedanti iš miniatiūrinio tarpo, kuriame impulsus perneša neuromediatorius. . Neuronas perduoda informaciją nerviniu impulsu, vadinamu veikimo potencialu. Kai veikimo potencialas pasiekia sinapsės presinapsinį galinį mygtuką, jis gali paskatinti neurotransmiterių išsiskyrimą. Šie neurotransmiteriai išsiskiria į sinapsinį plyšį, kad prisijungtų prie postsinapsinės membranos receptorių ir paveiktų kitą ląstelę slopinamuoju arba sužadinimo būdu. Kitas neuronas gali būti prijungtas prie daug daugiau neuronų, o jei sužadinimo įtakų suma atėmus slopinamuosius poveikius yra pakankamai didelė, jis taip pat „užsidegs“. Tai reiškia, kad jis sukurs naują veikimo potencialą savo aksonų kalvoje, išskirdamas neurotransmiterius ir perduoda informaciją dar kitam kaimyniniam neuronui.
Jaudinantis ir slopinantis Redaguoti
Neuromediatorius gali paveikti neurono funkciją pasitelkdamas daugybę mechanizmų. Tačiau, tiesiogiai darydamas įtaką neurono elektriniam sužadinimui, neuromediatorius veikia tik vienu iš dviejų būdų: sužadinančiu arba slopinančiu. Neuromediatorius įtakoja transmembraninį jonų srautą, padidindamas (sužadinantis) arba sumažindamas (slopinantis) tikimybę, kad ląstelė, su kuria jis liečiasi, sukurs veikimo potencialą. Taigi, nepaisant daugybės sinapsių įvairovės, jos visos perteikia tik šių dviejų tipų pranešimus ir yra taip paženklintos. I tipo sinapsės yra sužadinančios, o II tipo sinapsės slopina. Kiekvienas tipas turi skirtingą išvaizdą ir yra skirtingose jo paveiktų neuronų dalyse. [17]
I tipo (sužadinimo) sinapsės paprastai yra ant dendritų velenų arba stuburų, o II tipo (slopinančios) sinapsės paprastai yra ant ląstelės kūno. Be to, I tipo sinapsėse yra apvalios sinapsės pūslelės, o II tipo sinapsės yra plokščios. Medžiaga ant presinapsinės ir postsinapsinės membranos yra tankesnė I tipo sinapsėje nei II tipo, o I tipo sinapsinis plyšys yra platesnis. Galiausiai I tipo sinapsės aktyvioji zona yra didesnė nei II tipo sinapsės.
Skirtingos I ir II tipo sinapsių vietos padalija neuroną į dvi zonas: sužadinantį dendritinį medį ir slopinamąjį ląstelės kūną. Žvelgiant iš slopinimo perspektyvos, sužadinimas patenka per dendritus ir plinta į aksono kalvą, kad suaktyvintų veikimo potencialą. Jei žinutė turi būti sustabdyta, geriausia jį sustabdyti, taikant slopinimą ant ląstelės kūno, netoli aksono kalvelės, kur atsiranda veikimo potencialas. Kitas būdas konceptualizuoti sužadinimo ir slopinimo sąveiką yra pavaizduoti sužadinimą, įveikiantį slopinimą. Jei ląstelės kūnas paprastai yra slopinamas, vienintelis būdas sukurti veikimo potencialą aksono kalvoje yra sumažinti ląstelės kūno slopinimą. Taikant šią „atvirų vartų“ strategiją, jaudinantis pranešimas yra tarsi lenktyninis žirgas, pasiruošęs bėgti trasa, tačiau pirmiausia reikia pašalinti slopinančius starto vartus. [18]
Svarbių neurotransmiterių veiksmų pavyzdžiai Redaguoti
Kaip paaiškinta aukščiau, vienintelis tiesioginis neuromediatoriaus veiksmas yra suaktyvinti receptorių. Todėl neurotransmiterių sistemos poveikis priklauso nuo neuronų, kurie naudoja siųstuvą, jungčių ir receptorių, prie kurių siųstuvas jungiasi, cheminių savybių.
Štai keletas svarbių neurotransmiterių veiksmų pavyzdžių:
- naudojamas daugumoje greitų sužadinimo sinapsių smegenyse ir nugaros smegenyse. Jis taip pat naudojamas daugumoje sinapsių, kurios yra „modifikuojamos“, t.y. galinčios padidinti arba sumažinti stiprumą. Manoma, kad modifikuojamos sinapsės yra pagrindiniai atminties saugojimo elementai smegenyse. Pernelyg didelis glutamato išsiskyrimas gali per daug stimuliuoti smegenis ir sukelti eksitotoksiškumą, sukeliantį ląstelių mirtį, dėl kurios gali atsirasti traukulių ar insultų. [19] Eksitotoksiškumas buvo susijęs su tam tikromis lėtinėmis ligomis, įskaitant išeminį insultą, epilepsiją, amiotrofinę šoninę sklerozę, Alzheimerio ligą, Hantingtono ligą ir Parkinsono ligą. [20] yra naudojamas daugumoje greitų slopinančių sinapsių beveik visose smegenų dalyse. Daugelis raminamųjų / raminamųjų vaistų sustiprina GABA poveikį. [21] Atitinkamai glicinas yra nugaros smegenų slopinantis siųstuvas. buvo pirmasis neuromediatorius, aptiktas periferinėje ir centrinėje nervų sistemose. Jis aktyvina skeleto raumenis somatinėje nervų sistemoje ir gali sužadinti arba slopinti autonominės sistemos vidaus organus. [8] Jis išsiskiria kaip neuromuskulinės jungties siųstuvas, jungiantis motorinius nervus su raumenimis. Paralyžinė rodyklė-nuodų curare veikia blokuodama perdavimą šiose sinapsėse. Acetilcholinas taip pat veikia daugelyje smegenų regionų, tačiau naudoja įvairių tipų receptorius, įskaitant nikotino ir muskarino receptorius. [22] smegenyse atlieka daug svarbių funkcijų, įskaitant motorinio elgesio reguliavimą, su motyvacija susijusius malonumus ir emocinį susijaudinimą. Ji vaidina svarbų vaidmenį atlygio sistemoje. Parkinsono liga siejama su mažu dopamino kiekiu, o šizofrenija – su dideliu dopamino kiekiu. [23] yra monoamino neurotransmiteris. Didžiąją dalį gamina ir randama žarnyne (apie 90%), o likusią dalį – centrinės nervų sistemos neuronuose. Jis reguliuoja apetitą, miegą, atmintį ir mokymąsi, temperatūrą, nuotaiką, elgesį, raumenų susitraukimus, širdies ir kraujagyslių sistemos bei endokrininės sistemos funkcijas. Manoma, kad tai turi įtakos depresijai, nes kai kuriems depresija sergantiems pacientams cerebrospinaliniame skystyje ir smegenų audinyje yra mažesnė serotonino metabolitų koncentracija. [24], kuris sintetinamas centrinėje nervų sistemoje ir simpatiniuose nervuose, moduliuoja autonominės nervų sistemos reakcijas, miego modelius, dėmesį ir budrumą. Jis sintetinamas iš tirozino. kuris taip pat sintetinamas iš tirozino, išsiskiria antinksčiuose ir smegenų kamiene. Jis vaidina svarbų vaidmenį miegant, žmogaus gebėjimui tapti budriam ir kovoti arba bėk reakcijai. veikia su centrine nervų sistema (CNS), ypač pagumburiu (tuberomamiliariniu branduoliu) ir CNS putliosiomis ląstelėmis.
Neuronai, išreiškiantys tam tikrų tipų neuromediatorius, kartais sudaro atskiras sistemas, kur sistemos aktyvavimas paveikia didelius smegenų tūrius, vadinamas tūrio perdavimu. Pagrindinės neurotransmiterių sistemos apima noradrenalino (norepinefrino) sistemą, dopamino sistemą, serotonino sistemą ir cholinerginę sistemą. Aminų pėdsakai turi moduliacinį poveikį neurotransmisijai monoamino keliais (t. y. dopamino, norepinefrino ir serotonino keliais) visose smegenyse, perduodami signalus per su aminu susijusį receptorių 1. [25] [26] Toliau pateikiamas trumpas šių sistemų palyginimas:
- (LC) projekcijos
- (LTF) prognozes
- (VTA) projekcijos
- → Nugaros striatum
- → Vidutinė iškilmė
- → Nugaros smegenys
- → Pagumburis
- (budrumas)
- (TMN) projekcijos
- (budrumas)
- (budrumo) reguliavimas
- (budrumas)
Vaistų poveikio neuromediatoriams supratimas sudaro didelę mokslinių tyrimų iniciatyvų dalį neurologijos srityje. Dauguma neurologų, dalyvaujančių šioje tyrimų srityje, mano, kad tokios pastangos gali dar labiau pagerinti mūsų supratimą apie grandines, atsakingas už įvairias neurologines ligas ir sutrikimus, taip pat būdus, kaip veiksmingai gydyti ir kada nors galbūt užkirsti kelią tokioms ligoms arba jas išgydyti. [41] [ reikalinga medicininė nuoroda ]
Narkotikai gali paveikti elgesį keisdami neuromediatorių veiklą. Pavyzdžiui, vaistai gali sumažinti neurotransmiterių sintezės greitį, paveikdami to neuromediatoriaus sintetinį (-ius) fermentą (-us). Kai neurotransmiterių sintezė blokuojama, išskiriamų neuromediatorių kiekis gerokai sumažėja, todėl sumažėja neuromediatorių aktyvumas. Kai kurie vaistai blokuoja arba skatina specifinių neurotransmiterių išsiskyrimą. Arba vaistai gali užkirsti kelią neuromediatorių kaupimuisi sinaptinėse pūslelėse, nes nutekės sinapsinės pūslelės membranos. Vaistai, neleidžiantys neurotransmiteriui prisijungti prie savo receptoriaus, vadinami receptorių antagonistais. Pavyzdžiui, vaistai, naudojami šizofrenija sergantiems pacientams gydyti, tokie kaip haloperidolis, chlorpromazinas ir klozapinas, yra dopamino receptorių antagonistai smegenyse. Kiti vaistai veikia prisijungdami prie receptorių ir imituodami normalų neuromediatorių. Tokie vaistai vadinami receptorių agonistais. Receptoriaus agonisto pavyzdys yra morfinas, opiatas, imituojantis endogeninio neurotransmiterio β-endorfino poveikį, kad sumažintų skausmą.Kiti vaistai trukdo deaktyvuoti neuromediatorių po to, kai jis buvo išleistas, ir taip pailgina neurotransmiterio veikimą. Tai galima pasiekti blokuojant pakartotinį įsisavinimą arba slopinant skaidančius fermentus. Galiausiai, vaistai taip pat gali užkirsti kelią veikimo potencialui, blokuodami neuronų veiklą visoje centrinėje ir periferinėje nervų sistemoje. Narkotikai, tokie kaip tetrodotoksinas, blokuojantys nervų veiklą, paprastai yra mirtini.
Vaistai, nukreipti į pagrindinių sistemų neuromediatorių, veikia visą sistemą, o tai gali paaiškinti kai kurių vaistų veikimo sudėtingumą. Pavyzdžiui, kokainas blokuoja dopamino reabsorbciją atgal į presinapsinį neuroną, todėl neurotransmiterio molekulės ilgam laikui lieka sinapsiniame tarpelyje. Kadangi dopaminas sinapsėje išlieka ilgiau, neurotransmiteris ir toliau jungiasi prie postsinapsinio neurono receptorių, sukeldamas malonią emocinę reakciją. Fizinė priklausomybė nuo kokaino gali atsirasti dėl ilgalaikio dopamino pertekliaus sinapsėse, dėl kurio susilpnėja kai kurių posinapsinių receptorių reguliavimas. Pasibaigus vaisto poveikiui, asmuo gali susirgti depresija dėl sumažėjusios neurotransmiterio prisijungimo prie receptoriaus tikimybės. Fluoksetinas yra selektyvus serotonino reabsorbcijos inhibitorius (SSRI), kuris blokuoja serotonino reabsorbciją presinapsinėje ląstelėje, o tai padidina serotonino kiekį sinapsėje, be to, leidžia jam ilgiau išlikti, suteikdamas natūralaus poveikio. išsiskyrė serotoninas. [42] AMPT neleidžia tirozinui virsti L-DOPA, dopamino rezerpino pirmtakas neleidžia kauptis dopamino pūslelėse, o deprenilas slopina monoaminooksidazę (MAO)-B ir taip padidina dopamino kiekį.
Apsaugo raumenų susitraukimus
Stimuliuoja raumenų susitraukimus
Padidina ACh poveikį receptoriams
Vartojama myasthenia gravis gydyti
Apsaugo raumenų susitraukimus
Sukelia sedaciją ir depresiją
Didelė dozė: stimuliuoja postsinapsinius receptorius
Pagerina dėmesio ir impulsų kontrolę sergant ADHD
Blokuoja nuo įtampos priklausančius natrio kanalus
Gali būti naudojamas kaip vietinis anestetikas (akių lašai)
Neleidžia sunaikinti dopamino
Sumažina pykinimą ir vėmimą
Gydo depresiją, kai kuriuos nerimo sutrikimus ir OKS [42] Dažni pavyzdžiai: Prozac ir Sarafem
Slopina serotonino reabsorbciją
Naudojamas kaip apetitą slopinanti priemonė
Stimuliuoja 5-HT2A receptoriai priekinėse smegenyse
Sukelia sužadinimo ir haliucinogeninį poveikį
Naudojamas metant rūkyti
Naudojamas moksliniuose tyrimuose, siekiant padidinti kanabinoidų sistemos aktyvumą
Naudojamas moksliniuose tyrimuose, siekiant padidinti kanabinoidų sistemos aktyvumą
Neleidžia kalcio jonams patekti į neuronus
Sutrinka sinapsinis plastiškumas ir tam tikros mokymosi formos
Sukelia į transą panašią būseną, padeda malšinti skausmą ir ramina
Padidinkite GABA prieinamumą
Sumažina traukulių tikimybę
Naudojamas norepinefrino sistemai tirti
Naudojamas norepinefrino sistemai tirti, nepažeidžiant dopamino sistemos
Agonistai Redaguoti
Agonistas yra cheminė medžiaga, galinti prisijungti prie receptoriaus, pavyzdžiui, neurotransmiterio receptoriaus, ir inicijuoti tą pačią reakciją, kuri paprastai sukelia endogeninės medžiagos prisijungimą. [46] Taigi neurotransmiterio agonistas inicijuos tą patį receptorių atsaką kaip ir siųstuvas. Neuronuose agonistas gali tiesiogiai arba netiesiogiai aktyvuoti neurotransmiterių receptorius. Tiesioginio surišimo agonistai gali būti toliau apibūdinami kaip pilni agonistai, daliniai agonistai, atvirkštiniai agonistai. [47] [48]
Tiesioginiai agonistai veikia panašiai kaip neurotransmiteris, tiesiogiai prisijungdami prie su juo susijusios receptorių vietos (-ių), kurios gali būti presinapsiniame neurone arba postsinapsiniame neurone arba abiejuose. [49] Paprastai neuromediatorių receptoriai yra postsinapsiniame neurone, o neuromediatorių autoreceptoriai yra presinapsiniame neurone, kaip ir monoamino neuromediatorių [25] atveju, kai kuriais atvejais neurotransmiteris naudoja retrogradinį neurotransmisiją, grįžtamojo ryšio signalų tipą. neuronai, kuriuose neurotransmiteris išsiskiria postsinapsiniu būdu ir jungiasi prie tikslinių receptorių, esančių presinapsiniame neurone. [50] [1 pastaba] Nikotinas, junginys, randamas tabake, yra tiesioginis daugumos nikotino acetilcholino receptorių, daugiausia esančių cholinerginiuose neuronuose, agonistas. [45] Opiatai, tokie kaip morfinas, heroinas, hidrokodonas, oksikodonas, kodeinas ir metadonas, yra μ-opioidų receptorių agonistai, todėl šis veiksmas tarpininkauja jų euforijai ir skausmą malšinančioms savybėms. [45]
Netiesioginiai agonistai padidina neurotransmiterių prisijungimą prie tikslinių receptorių, skatindami neuromediatorių išsiskyrimą arba užkirsdami kelią jų reabsorbcijai. [49] Kai kurie netiesioginiai agonistai skatina neuromediatorių išsiskyrimą ir užkerta kelią neurotransmiterių reabsorbcijai. Pavyzdžiui, amfetaminas yra netiesioginis postsinapsinio dopamino, norepinefrino ir serotonino receptorių agonistas kiekviename jų atitinkamame neurone [25] [26], jis skatina neuromediatorių išsiskyrimą į presinapsinį neuroną ir vėliau sinapsinį plyšį ir neleidžia jiems reabsorbuoti iš sinapsės. suskaidomas aktyvuojant TAAR1, su G baltymu susietą presinapsinį receptorių, ir prisijungiant prie vietos VMAT2, tam tikro tipo monoamino transporterio, esančio ant sinaptinių pūslelių monoamino neuronuose. [25] [26]
Antagonistai Redaguoti
Antagonistas yra cheminė medžiaga, kuri organizme mažina kitos cheminės medžiagos (kaip opiato) fiziologinį aktyvumą, ypač tos, kuri prieštarauja vaisto ar natūraliai organizme esančios medžiagos poveikiui nervų sistemai, derindama ir blokuodama. jo nervinis receptorius. [51]
Yra du pagrindiniai antagonistų tipai: tiesioginio veikimo antagonistai ir netiesioginio veikimo antagonistai:
Vaistų antagonistai Redaguoti
Antagonistas yra vaistas, kuris prisijungia (arba jungiasi) prie vietos, vadinamos receptoriumi, nesuaktyvindamas šio receptoriaus, kad sukeltų biologinį atsaką. Todėl sakoma, kad jis neturi vidinės veiklos. Antagonistas taip pat gali būti vadinamas receptorių „blokatoriumi“, nes jie blokuoja agonisto poveikį vietoje. Todėl antagonisto farmakologinis poveikis neleidžia atitinkamos receptorių vietos agonistams (pvz., vaistams, hormonams, neurotransmiteriams) prisijungti prie jo ir suaktyvinti. Antagonistai gali būti „konkurencingi“ arba „negrįžtami“.
Konkurencinis antagonistas konkuruoja su agonistu dėl prisijungimo prie receptoriaus. Didėjant antagonisto koncentracijai, agonisto prisijungimas palaipsniui slopinamas, todėl sumažėja fiziologinis atsakas. Didelė antagonisto koncentracija gali visiškai slopinti atsaką. Tačiau šį slopinimą galima pakeisti padidinus agonisto koncentraciją, nes agonistas ir antagonistas konkuruoja dėl prisijungimo prie receptoriaus. Todėl konkuruojančius antagonistus galima apibūdinti kaip perkeliančius agonisto dozės ir atsako santykį į dešinę. Esant konkurenciniam antagonistui, reikia didesnės agonisto koncentracijos, kad būtų gautas toks pat atsakas, kaip ir nesant antagonisto.
Negrįžtamas antagonistas taip stipriai jungiasi su receptoriumi, kad receptorius nebegali prisijungti prie agonisto. Negrįžtami antagonistai netgi gali sudaryti kovalentinius cheminius ryšius su receptoriumi. Bet kuriuo atveju, jei negrįžtamo antagonisto koncentracija yra pakankamai didelė, nesurištų receptorių, likusių prisijungti prie agonisto, skaičius gali būti toks mažas, kad net didelės agonisto koncentracijos nesukelia didžiausio biologinio atsako. [52]
Pirmtakai Redaguoti
Nors neuromediatorių pirmtakų suvartojimas padidina neuromediatorių sintezę, yra įvairių įrodymų, ar padidėja neuromediatorių išsiskyrimas ir postsinapsinis receptorių aktyvumas. Net ir padidėjus neuromediatorių išsiskyrimui, neaišku, ar dėl to ilgalaikis neurotransmiterio signalo stiprumas padidės, nes nervų sistema gali prisitaikyti prie pokyčių, pvz., padidėjusios neuromediatorių sintezės, todėl gali palaikyti nuolatinį degimą. [56] [ nepatikimas medicinos šaltinis? ] Kai kurie neuromediatoriai gali turėti įtakos sergant depresija ir yra įrodymų, kad šių neuromediatorių pirmtakų vartojimas gali būti naudingas gydant lengvą ir vidutinio sunkumo depresiją. [56] [ nepatikimas medicinos šaltinis? ] [57]
Katecholaminas ir pėdsakai aminų pirmtakai Redaguoti
L-DOPA, dopamino, prasiskverbiančio per kraujo ir smegenų barjerą, pirmtakas, naudojamas Parkinsono ligai gydyti. Pacientams, sergantiems depresija, kai yra susijęs su mažu neuromediatoriaus norepinefrino aktyvumu, yra mažai įrodymų, kad neuromediatorių pirmtakų vartojimas yra naudingas. L-fenilalaninas ir L-tirozinas yra dopamino, norepinefrino ir epinefrino pirmtakai. Šioms konversijoms reikia vitamino B6, vitamino C ir S-adenozilmetionino. Keletas tyrimų rodo galimą antidepresinį L-fenilalanino ir L-tirozino poveikį, tačiau šioje srityje yra daug galimybių atlikti tolesnius tyrimus. [56] [ nepatikimas medicinos šaltinis? ]
Serotonino pirmtakai Redaguoti
Pastebėta, kad L-triptofano, serotonino pirmtako, vartojimas padvigubina serotonino gamybą smegenyse. Jis yra daug veiksmingesnis už placebą gydant lengvą ir vidutinio sunkumo depresiją. [56] [ nepatikimas medicinos šaltinis? ] Šiam konversijai reikalingas vitaminas C. [24] 5-hidroksitriptofanas (5-HTP), taip pat serotonino pirmtakas, yra veiksmingesnis už placebą. [56] [ nepatikimas medicinos šaltinis? ]
Ligos ir sutrikimai taip pat gali paveikti specifines neurotransmiterių sistemas. Toliau pateikiami sutrikimai, susiję su tam tikrų neurotransmiterių padidėjimu, sumažėjimu arba disbalansu.
Pavyzdžiui, problemų, susijusių su dopamino gamyba (daugiausia juodojoje medžiagoje), gali išsivystyti Parkinsono liga – sutrikimas, kuris paveikia žmogaus gebėjimą judėti taip, kaip jis nori, dėl to atsiranda sustingimas, drebulys ar drebulys ir kiti simptomai. Kai kurie tyrimai rodo, kad per mažai arba per daug dopamino arba problemų naudojant dopamino mąstymo ir jausmų smegenų srityse gali turėti įtakos tokiems sutrikimams kaip šizofrenija ar dėmesio deficito hiperaktyvumo sutrikimas (ADHD). Dopaminas taip pat yra susijęs su priklausomybe ir narkotikų vartojimu, nes dauguma pramoginių narkotikų sukelia dopamino antplūdį smegenyse (ypač opioidų ir metamfetaminų), kuris sukelia malonų jausmą, todėl vartotojai nuolat trokšta narkotikų.
Panašiai, kai kurie tyrimai parodė, kad vaistai, blokuojantys serotonino perdirbimą arba pakartotinį įsisavinimą, padėjo kai kuriems žmonėms, kuriems diagnozuota depresija, buvo iškelta teorija, kad depresija sergančių žmonių serotonino kiekis gali būti mažesnis nei įprastas. Nors ši teorija buvo plačiai išpopuliarinta, vėlesniuose tyrimuose ši teorija nebuvo patvirtinta. [58] Todėl selektyvūs serotonino reabsorbcijos inhibitoriai (SSRI) naudojami serotonino kiekiui sinapsėse padidinti.
Be to, problemos, susijusios su glutamato gamyba ar naudojimu, buvo įtaigiai ir preliminariai susijusios su daugeliu psichikos sutrikimų, įskaitant autizmą, obsesinį kompulsinį sutrikimą (OCD), šizofreniją ir depresiją. [59] Per didelis glutamato kiekis siejamas su neurologinėmis ligomis, tokiomis kaip Parkinsono liga, išsėtinė sklerozė, Alzheimerio liga, insultas ir ALS (amiotrofinė šoninė sklerozė). [60]
Paprastai nėra moksliškai nustatytų „normų“ atitinkamiems skirtingų neuromediatorių lygiams ar „balansams“. Daugeliu atvejų pragmatiškai neįmanoma net išmatuoti neurotransmiterių lygio smegenyse ar kūne tam tikru laiko momentu. Neurotransmiteriai reguliuoja vienas kito išsiskyrimą, o silpni nuoseklūs šio abipusio reguliavimo disbalansai buvo susiję su sveikų žmonių temperamentu. [61] [62] [63] [64] [65] Stiprus neurotransmiterių sistemų disbalansas arba sutrikimai buvo susiję su daugeliu ligų ir psichikos sutrikimų. Tai Parkinsono liga, depresija, nemiga, dėmesio stokos ir hiperaktyvumo sutrikimas (ADHD), nerimas, atminties praradimas, dramatiški svorio pokyčiai ir priklausomybės. Lėtinis fizinis ar emocinis stresas gali prisidėti prie neuromediatorių sistemos pokyčių. Genetika taip pat vaidina svarbų vaidmenį neurotransmiterių veikloje. Be pramoginio vartojimo, vaistai, kurie tiesiogiai ir netiesiogiai sąveikauja su vienu ar daugiau siųstuvų ar jo receptorių, dažniausiai skiriami psichikos ir psichologinėms problemoms spręsti. Pažymėtina, kad vaistai, sąveikaujantys su serotoninu ir norepinefrinu, skiriami pacientams, turintiems tokių problemų kaip depresija ir nerimas, nors nuomonė, kad yra daug patikimų medicininių įrodymų, patvirtinančių tokias intervencijas, buvo plačiai kritikuojama. [66] Tyrimai parodė, kad dopamino disbalansas turi įtakos išsėtinei sklerozei ir kitiems neurologiniams sutrikimams. [67]
Pasiekęs postsinapsinę ląstelę, neurotransmiteris turi būti suskaidytas, kad būtų išvengta tolesnio sužadinamojo ar slopinamojo signalo perdavimo. Tai leidžia iš gretimų nervų ląstelių gaminti naujus signalus. Kai neuromediatorius išskiriamas į sinapsinį plyšį, jis prisijungia prie specifinių postsinapsinės ląstelės receptorių ir taip generuoja postsinapsinį elektrinį signalą. Tada siųstuvas turi būti greitai pašalintas, kad postsinapsinė ląstelė įsijungtų į kitą neuromediatoriaus išsiskyrimo, surišimo ir signalo generavimo ciklą. Neurotransmiteriai nutraukiami trimis skirtingais būdais:
Pavyzdžiui, choliną pasisavina ir perdirba priešsinapsinis neuronas, kad susintetintų daugiau ACh. Kiti neurotransmiteriai, tokie kaip dopaminas, gali išsisklaidyti nuo tikslinių sinapsinių jungčių ir pašalinami iš organizmo per inkstus arba sunaikinami kepenyse. Kiekvienas neuromediatorius turi labai specifinius skilimo kelius reguliavimo taškuose, kuriuos gali nukreipti organizmo reguliavimo sistema arba vaistai.
Turinys
TAAR1 savarankiškai atrado Borowskis ir kt. ir Bunzow ir kt. 2001 m. Norėdami rasti genetinius variantus, atsakingus už TAAR1 sintezę, jie naudojo oligonukleotidų mišinius su sekomis, susijusiomis su serotonino ir dopamino su G baltymu susietais receptoriais (GPCR), kad atrastų naujas DNR sekas žiurkės genominėje DNR ir cDNR, kurias vėliau amplifikavo. ir klonuotas. Gauta seka nebuvo rasta jokioje duomenų bazėje ir užkoduota TAAR1. [9] [10]
TAAR1 turi struktūrinių panašumų su A klasės rodopsino GPCR pošeimiu. [10] Jis turi 7 transmembraninius domenus su trumpais N ir C terminalų plėtiniais. [17] TAAR1 yra 62–96% identiškas TAARs2-15, o tai rodo, kad TAAR pošeimis neseniai išsivystė, o tuo pačiu metu mažas TAAR1 ortologų panašumas rodo, kad jie sparčiai vystosi. [9] TAAR1 turi nuspėjamąjį peptido motyvą su visais kitais TAAR. Šis motyvas sutampa su VII transmembraniniu domenu, o jo tapatybė yra NSXXNPXX[Y,H]XXX[Y,F]XWF. TAAR1 ir jo homologai turi ligandų kišeninius vektorius, kuriuose naudojami 35 aminorūgščių rinkiniai, kurie, kaip žinoma, tiesiogiai dalyvauja receptorių ir ligandų sąveikoje. [12]
Visi žmogaus TAAR genai yra vienoje chromosomoje, apimančioje 109 kb žmogaus chromosomos 6q23.1, 192 kb pelės chromosomos 10A4 ir 216 kb žiurkės 1p12 chromosomos. Kiekvienas TAAR yra kilęs iš vieno egzono, išskyrus TAAR2, kuris yra koduotas dviem egzonais. [12] Žmogus TAAR1 Manoma, kad genas yra be introno. [18]
Iki šiol TAAR1 buvo identifikuotas ir klonuotas penkiuose skirtinguose žinduolių genomuose: žmogaus, pelės, žiurkės, beždžionės ir šimpanzės. Žiurkėms TAAR1 mRNR randama nuo mažo iki vidutinio lygio periferiniuose audiniuose, tokiuose kaip skrandis, inkstai, žarnos [19] ir plaučiai, ir mažas kiekis smegenyse. [9] Rezus beždžionės Taar1 ir žmogaus TAAR1 sekos yra labai panašios, o TAAR1 mRNR yra labai ekspresuojama tuose pačiuose svarbiuose abiejų rūšių monoaminerginiuose regionuose. Šie regionai apima nugaros ir ventralinį uodeginį branduolį, putameną, juodąją medžiagą, nucleus accumbens, ventralinę tegmentinę sritį, locus coeruleus, migdolinį kūną ir raphe branduolį. [5] [20] hTAAR1 taip pat buvo nustatytas žmogaus astrocituose. [5] [13]
Už žmogaus centrinės nervų sistemos ribų hTAAR1 taip pat atsiranda kaip tarpląstelinis receptorius ir daugiausia ekspresuojamas skrandyje, žarnyne, [19] dvylikapirštėje žarnoje, [19] kasos β ląstelėse ir baltuosiuose kraujo kūneliuose. [8] [19] Dvylikapirštėje žarnoje TAAR1 aktyvinimas padidina gliukagono tipo peptido-1 (GLP-1) ir peptido YY (PYY) išsiskyrimą [8] skrandyje, pastebėta, kad hTAAR1 aktyvacija padidina somatostatino (augimo hormono) slopinantis hormoną) sekreciją iš delta ląstelių. [8]
hTAAR1 yra vienintelis žmogaus pėdsakų su aminu susijęs receptorių potipis, kuris nėra išreikštas žmogaus uoslės epitelyje. [21]
Vieta neuronuose Redaguoti
TAAR1 yra tarpląstelinis receptorius, ekspresuojamas monoamino neuronų presinapsiniame terminale žmonėms ir kitiems gyvūnams. [6] [11] [22] Modelinių ląstelių sistemose hTAAR1 membranos ekspresija yra labai prasta. [22] Metodas, skirtas hTAAR1 membranos ekspresijai sukelti, buvo naudojamas jos farmakologijai tirti naudojant bioliuminescencijos rezonanso energijos perdavimo cAMP tyrimą. [22]
Kadangi TAAR1 yra tarpląstelinis receptorius monoamino neuronuose, egzogeniniai TAAR1 ligandai turi patekti į presinapsinį neuroną per membranos transportavimo baltymą [1 pastaba] arba sugebėti pasklisti per presinapsinę membraną, kad pasiektų receptorių ir sukeltų reabsorbcijos slopinimą bei neurotransmiterio ištekėjimą.[11] Vadinasi, konkretaus TAAR1 ligando veiksmingumas sukeliant šiuos efektus skirtinguose monoamino neuronuose priklauso ir nuo jo jungimosi afiniteto prie TAAR1, ir nuo jo gebėjimo judėti per presinapsinę membraną kiekvieno tipo neuronuose. [11] Skirtumas tarp TAAR1 ligando substrato afiniteto įvairiuose monoamino transporteriuose lemia didžiąją dalį jo gebėjimo sukelti neuromediatorių išsiskyrimą ir reabsorbcijos slopinimą skirtingų tipų monoamino neuronuose. [11] Pvz., TAAR1 ligandas, kuris gali lengvai pereiti per norepinefrino transporterį, bet ne per serotonino transporterį, sukels žymiai didesnį TAAR1 sukeltą poveikį norepinefrino neuronams, palyginti su serotonino neuronais.
Receptorių oligomerai Redaguoti
TAAR1 sudaro GPCR oligomerus su monoamino autoreceptoriais neuronuose in vivo. [23] [24] Šie ir kiti TAAR1 heterooligomerai, apie kuriuos pranešta, apima:
Pėdsakai susijęs su aminu receptorius 1 | |
---|---|
Transdukcijos mechanizmai | Gs, Gq, GIRKs, β-arrestinas 2 |
Pirminiai endogeniniai agonistai | tiraminas, β-feniletilaminas, oktopaminas, dopaminas |
Agonistai | Endogeniniai: pėdsakai aminų Egzogeniniai: RO5166017, amfetaminas, metamfetaminas ir kt |
Neutralūs antagonistai | Nė vienas apibūdintas |
Atvirkštiniai agonistai | EPPTB |
Teigiami allosteriniai moduliatoriai | N/A |
Neigiami allosteriniai moduliatoriai | N/A |
Išoriniai ištekliai | |
IUPHAR / BPS | 364 |
Narkotikų bankas | Q96RJ0 |
HMDB | HMDBP10805 |
Agonistai Redaguoti
Trace amines Redaguoti
Pėdsakai yra endogeniniai aminai, kurie veikia kaip TAAR1 agonistai ir yra 0,1–10 nM tarpląstelinėje koncentracijoje smegenyse, o tai sudaro mažiau nei 1% visų žinduolių nervų sistemos biogeninių aminų. [26] Kai kurie žmogaus pėdsakai yra triptaminas, fenetilaminas (PEA), N-metilfenetilaminas, p- tiraminas, m- tiraminas, N- metiltiraminas, p- oktopaminas, m- oktopaminas ir sinefrinas. Jie turi struktūrinių panašumų su trimis įprastais monoaminais: serotoninu, dopaminu ir norepinefrinu. Kiekvienas ligandas turi skirtingą stiprumą, išmatuotą kaip padidėjusią ciklinio AMP (cAMP) koncentraciją po surišimo.
Tyronaminai Redaguoti
Tironaminai yra molekuliniai skydliaukės hormono dariniai ir labai svarbūs endokrininės sistemos veiklai. 3-jodtironaminas (T1AM) yra stipriausias iki šiol atrastas TAAR1 agonistas, nors jam trūksta monoamino transporterio afiniteto, todėl jis mažai veikia centrinės nervų sistemos monoamino neuronus. TAAR1 aktyvinimas T1Dėl AM susidaro didelis cAMP kiekis. Šis poveikis yra susijęs su sumažėjusia kūno temperatūra ir širdies galia.
Sintetinis redagavimas
- ir jo pakeisti dariniai metamfetaminas ir MDMA yra stiprūs hTAAR1 agonistai. [6] [8] Susieję su TAAR1, jie padidina cAMP gamybą, panašiai kaip PEA ir p-tiraminas. [8] Šie junginiai struktūriškai panašūs į PEA ir p-tiraminą. [10][27] : 5-APB, 5-APDB, 6-APB, 6-APDB, 4-APB, 7-APB, 5-EAPB ir 5-MAPDB, taip pat benzodifuranas2C-B-FLY, yra hTAAR1 agonistai, turintys į MDMA panašų farmakodinaminį profilį. [28]
Atvirkštiniai agonistai Redaguoti
Neutralūs antagonistai Redaguoti
Nuo 2018 m. pradžios [atnaujinimas] nebuvo apibūdinta neutralių hTAAR1 antagonistų. [5]
Monoaminerginės sistemos Redaguoti
Prieš atrandant TAAR1, buvo manoma, kad aminų pėdsakai atlieka labai ribotas funkcijas. Manoma, kad jie skatina noradrenalino išsiskyrimą iš simpatinių nervų galūnių ir konkuruoja dėl katecholaminų ar serotonino surišimo vietų gimininguose receptoriuose, transporteriuose ir saugojimo vietose. [26] Šiandien manoma, kad jie atlieka daug dinamiškesnį vaidmenį reguliuodami monoaminergines smegenų sistemas.
Vienas iš aktyvaus TAAR1 pasekmių yra padidinti cAMP presinapsinėje ląstelėje per Gαs Adenililciklazės G-baltymų aktyvinimas. [9] [10] [12] Vien tai gali turėti daugybę pasekmių ląstelėms. Pagrindinė cAMP funkcija gali būti reguliuoti pėdsakų aminų ekspresiją ląstelės citoplazmoje. [27] Tada šie aminai aktyvuotų tarpląstelinį TAAR1. Monoamino autoreceptoriai (pvz., D2 trumpas, presinapsinis α2, ir presinapsinis 5-HT1A) turi priešingą poveikį nei TAAR1, ir kartu šie receptoriai užtikrina monoaminų reguliavimo sistemą. [11] Pažymėtina, kad amfetaminas ir aminų pėdsakai turi didelį jungimosi afinitetą su TAAR1, bet ne su monoamino autoreceptoriais. [11] [6] Atrodo, kad TAAR1 agonistų poveikis monoamino transporteriams smegenyse priklauso nuo vietos. [11] Vaizdo tyrimai rodo, kad amfetamino ir aminų pėdsakų monoamino reabsorbcijos slopinimas priklauso nuo TAAR1 lokalizacijos susijusiuose monoamino neuronuose. [11] 2010 m. TAAR1 ir dopamino transporterio (DAT) lokalizacija rezus beždžionėse buvo vizualizuota, tačiau TAAR1 lokalizacija kartu su norepinefrino transporteriu (NET) ir serotonino transporteriu (SERT) buvo įrodyta tik pasiuntinio RNR (mRNR) ekspresija. [11]
Neuronuose, kurių TAAR1 yra kartu, TAAR1 agonistai padidina susijusių monoaminų koncentraciją sinapsiniame plyšyje, taip padidindami posinapsinių receptorių prisijungimą. [11] Tiesiogiai suaktyvindamas su G baltymu susietus į vidų rektifikuojančius kalio kanalus (GIRK), TAAR1 gali sumažinti dopamino neuronų degimo greitį, savo ruožtu užkertant kelią hiperdopaminerginei būsenai. [31] [36] [37] Amfetaminas ir aminų pėdsakai gali patekti į presinapsinį neuroną per DAT arba difunduodami per neurono membraną tiesiogiai. [11] Dėl DAT įsisavinimo amfetaminas ir aminų pėdsakai sukelia konkurencinį reabsorbcijos slopinimą transporteryje. [11] Patekę į presinapsinį neuroną, šie junginiai aktyvuoja TAAR1, kuris per baltymų kinazės A (PKA) ir proteinkinazės C (PKC) signalizaciją sukelia DAT fosforilinimą. Fosforilinimas bet kuria baltymų kinaze gali sukelti DAT internalizaciją (nekonkurencinį reabsorbcijos slopinimą), tačiau vien tik PKC sukeltas fosforilinimas sukelia atvirkštinio transporterio funkciją (dopamino ištekėjimą). [11] [40]
Imuninė sistema Redaguoti
TAAR1 ekspresija limfocituose yra susijusi su limfocitų imuninių charakteristikų aktyvavimu. [15] Imuninėje sistemoje TAAR1 perduoda signalus per aktyvias PKA ir PKC fosforilinimo kaskadas. [15] 2012 m. tyrime Panas ir kt. pastebėjo, kad metamfetaminas turėjo tokį poveikį, o tai rodo, kad, be smegenų monoamino reguliavimo, su amfetaminu susiję junginiai gali turėti įtakos imuninei sistemai. [15] Neseniai paskelbtas dokumentas parodė, kad kartu su TAAR1, TAAR2 reikalingas visiškam aminų pėdsakų aktyvumui PMN ląstelėse. [16]
Fitohemagliutininas padidina hTAAR1 mRNR reguliavimą šiose ląstelėse cirkuliuojančiuose leukocituose [5], TAAR1 aktyvinimas tarpininkauja leukocitų chemotaksei link TAAR1 agonistų. [5] Taip pat buvo įrodyta, kad TAAR1 agonistai (konkrečiai, aminų pėdsakai) skatina interleukino 4 sekreciją T ląstelėse ir imunoglobulino E (IgE) sekreciją B ląstelėse. [5]
Astrocituose lokalizuotas TAAR1 reguliuoja EAAT2 lygį ir funkciją šiose ląstelėse [13], tai buvo susiję su metamfetamino sukelta neuroimuninės sistemos patologijomis. [13]
Maža fenetilamino (PEA) koncentracija smegenyse yra susijusi su didžiuoju depresiniu sutrikimu, [9] [26] [41], o didelė koncentracija – su šizofrenija. [41] [42] Mažas PEA lygis ir nepakankamas TAAR1 aktyvinimas taip pat yra susiję su ADHD. [41] [42] [43] Yra hipotezė, kad nepakankamas PEA kiekis sukelia TAAR1 inaktyvaciją ir per daug uolų pernešėjų pasisavinamą monoaminą, o tai gali sukelti depresiją. [9] [26] Kai kurie antidepresantai veikia slopindami monoaminooksidazę (MAO), kuri padidina aminų pėdsakų koncentraciją, kuri, kaip spėjama, padidina TAAR1 aktyvaciją presinapsinėse ląstelėse. [9] [12] Sumažėjęs PEA metabolizmas buvo susijęs su šizofrenija. Logiška išvada, kad PEA perteklius sukeltų per daug aktyvų TAAR1 ir užkirstų kelią monoamino transporterio funkcijai. Žmogaus 6 chromosomos – tos pačios chromosomos, kuri koduoja TAAR1 – q23.1 srities mutacijos buvo susietos su šizofrenija. [12]
2015 m. ir 2016 m. vasario mėn. medicininėse apžvalgose pažymima, kad TAAR1 selektyvūs ligandai turi didelį terapinį potencialą gydant priklausomybes nuo psichostimuliatorių (pvz., kokaino, amfetamino, metamfetamino ir kt.). [6] [7]
Tyrimas Redaguoti
Didelis kandidatų genų asociacijos tyrimas, paskelbtas 2011 m. rugsėjį, nustatė reikšmingus TAAR1 alelių dažnių skirtumus tarp fibromialgija sergančių pacientų grupės ir lėtinio skausmo neskausmingos kontrolinės grupės, o tai rodo, kad šis genas gali atlikti svarbų vaidmenį patofiziologijoje, kurią tai gali sukelti. terapinės intervencijos tikslas. [44]
Ikiklinikiniuose tyrimuose su žiurkėmis nustatyta, kad TAAR1 aktyvinimas kasos ląstelėse skatina insulino, peptido YY ir GLP-1 sekreciją [45] [45] reikalingas ne pirminis šaltinis ], todėl TAAR1 gali būti biologinis taikinys nutukimui ir diabetui gydyti. [45] [ reikalingas ne pirminis šaltinis ]
Šiame straipsnyje yra tekstas iš Jungtinių Valstijų nacionalinės medicinos bibliotekos, kuris yra viešas.
Filialai
Imunologijos ir uždegiminių ligų centras, Masačusetso bendroji ligoninė, Čarlstaunas, Masačusetsas, JAV
Suzanne E Hickman, Nathan D Kingery, Terry K Means ir Joseph El Khoury
Molekulinės biologijos skyrius, Masačusetso bendroji ligoninė, Čarlstaunas, Masačusetsas, JAV
Toshiro K Ohsumi ir Mark L Borowsky
Genetikos skyrius, Harvardo medicinos mokykla, Bostonas, Masačusetsas, JAV
Toshiro K Ohsumi ir Mark L Borowsky
Išplėstinė ląstelių diagnostika, Hayward, Kalifornija, JAV
Infekcinių ligų skyrius, Masačusetso bendroji ligoninė, Čarlstaunas, Masačusetsas, JAV
Taip pat galite ieškoti šio autoriaus PubMed Google Scholar
Taip pat galite ieškoti šio autoriaus PubMed Google Scholar
Taip pat galite ieškoti šio autoriaus PubMed Google Scholar
Taip pat galite ieškoti šio autoriaus PubMed Google Scholar
Taip pat galite ieškoti šio autoriaus PubMed Google Scholar
Taip pat galite ieškoti šio autoriaus PubMed Google Scholar
Taip pat galite ieškoti šio autoriaus PubMed Google Scholar
Įnašai
S.E.H. bendrai suprojektuoti eksperimentai atliko visas ląstelių izoliacijas iš pilvaplėvės ir smegenų, RNR ekstrakciją ir kokybės analizę bei kartu parašė rankraštį. N.D.K. padėjo atlikti visų ląstelių išskyrimą ir rūšiavimą DRS ir proteomikos tyrimams. T.K.O. ir M.L.B. atliko bioinformatikos analizę, įskaitant programų kūrimą MolBioLib, kad būtų galima komentuoti iš Helicos gautą sekų informaciją. L.W. atliko RNAscope eksperimentus. T.K.M. dalyvavo kuriant eksperimentus ir analizuojant duomenis. J.E.K. kartu kūrė eksperimentus, analizavo duomenis ir kartu parašė rankraštį.
Atitinkami autoriai
PPARα ligandų identifikavimas ir apibūdinimas hipokampe
Peroksisomų proliferatoriaus aktyvuotas receptorius-α (PPARα) reguliuoja kepenų riebalų rūgščių katabolizmą ir tarpininkauja metaboliniam atsakui į badą. Neseniai mes nustatėme, kad PPARα yra konstituciškai aktyvuojamas hipokampo neuronų branduoliuose ir kontroliuoja plastiškumą tiesiogiai transkripcijos aktyvinimu CREB. Čia pranešame apie trijų endogeninių PPARα ligandų - 3-hidroksi-(2,2)-dimetilbutirato, heksadekanamido ir 9-oktadecenamido - atradimą pelių smegenų hipokampe. Masių spektrometrinis šių junginių aptikimas pelių hipokampo branduolio ekstraktuose, in silico sąveikos tyrimai, laiko skiriamos FRET analizės ir terminio poslinkio tyrimo rezultatai aiškiai parodė, kad šie trys junginiai tarnavo kaip PPARα ligandai. Vietiniai mutagenezės tyrimai taip pat atskleidė, kad PPARα Y464 ir Y314 yra susiję su šių hipokampo ligandų surišimu. Be to, šie ligandai aktyvavo PPARα ir padidino hipokampo neuronų sinapsinę funkciją. Šie rezultatai pabrėžia PPARα hipokampo ligandų, galinčių moduliuoti sinapsines funkcijas, atradimą.
Metodai
Gyvūnų priežiūra ir priežiūra. Jei nenurodyta kitaip, visos pelės buvo laikomos tokiomis sąlygomis. Pelės buvo nujunkytos 4 savaičių amžiaus ir laikomos grupėse pagal lytį. Pelės buvo laikomos griežtu 12 valandų šviesos / tamsos ciklu (šviesa 7 val. ryto) patalpoje, kurioje kontroliuojama temperatūra ir drėgmė, ir ad libitum šeriamos standartine žiurkių dieta (Diet 5001, 12% kcal riebalų, Lab Diet, St. Louis) ir filtruoto vandens. Visas darbas su gyvūnais buvo atliktas pagal Rokfelerio universiteto laboratorinių gyvūnų tyrimų centro gaires.
GTG ekranas kandidatiniams genams. CBA/J pelių patelės buvo gautos iš The Jackson Laboratory ir buvo aklimatizuotos 1 savaitę prieš injekciją. GTG (Sigma) buvo ištirpintas 0,9% NaCl (0,2 g/ml) ir buvo sušvirkštas i.p. (2 mg/g kūno svorio) 4 savaičių amžiaus pelėms. Kontroliniams gyvūnams buvo sušvirkšta fiziologinio tirpalo (0,01 ml/g kūno svorio). Tada gyvūnai buvo laikomi grupėse ir šeriami ad libitum standartine žiurkių dieta. Praėjus keturioms savaitėms po GTG injekcijos, gyvūnai buvo pasverti ir buvo naudojamos tik pelės, sveriančios 20 g daugiau nei prieš injekciją.
Atimtis skirtingai išreikštų genų klonavimas po GTG injekcijos. Kontroliniai ir GTG sušvirkšti gyvūnai buvo nužudyti CO2 asfiksija ir pagumburis buvo išpjaustyti ir užšaldyti skystame N2. Pagumburio mRNR buvo išskirtos (FastTrack mRNR ekstrahavimo rinkinys, Invitrogen), o cDNR buvo susintetinti naudojant mRNR iš kontrolinio ir GTG apdoroto pagumburio (SuperScript, Invitrogen). cDNR buvo liguotos EcoRI linkeriai abiejuose galuose, amplifikuojami naudojant jungtis kaip pradmenis ir išgryninti geliu. Penki mikrogramai GTG apdorotų pagumburio cDNR buvo biotinilinti foto-biotinu (Vector Laboratories). Hibridizacija buvo atlikta su 0, 5 μg nebiotinilintos kontrolinės cDNR 70 ° C temperatūroje 20 valandų, po to 2 valandas trumpai inkubuojama. Po kiekvieno inkubavimo etapo dvigrandė cDNR tirpale buvo pašalinta streptavidinu. Hibridizacija buvo pakartota tris kartus. Galutiniai produktai buvo klonuoti EcoRI suskaidytas pBluescript vektorius. Atskiri klonai buvo tikrinami kolonijų pakėlimu ir hibridizacija su [γ-32P]ATP pažymėtu galutiniu cDNR atimamosios hibridizacijos produktu iš abiejų kontrolinių arba GTG gydytų gyvūnų pagumburio cDNR kilmės. Klonai, kurie hibridizavosi su kontrolinėmis atimtomis cDNR, bet ne su GTG apdorotomis, buvo laikomi teigiamais kandidatais į skirtingai išreikštas cDNR. Atskiri klonai buvo patikrinti naudojant RNazės apsaugą arba Northern blot analizę naudojant standartinius metodus.
Pelės ortologo išskyrimas ir klonavimas į žmogaus GPR7. Pelės pagumburio cDNR biblioteka buvo sukurta pagal užsakymą (Stratagene) ir patikrinta naudojant dalinę vieno iš teigiamų klonų seką, gautą iš patvirtintų cDNR klonų. Išskirtas 1 kb cDNR fragmentas, turintis vieną ORF, atitinkantį seką, ir nustatyta nukleotidų seka. Pelės genomo biblioteka (Stratagene) buvo patikrinta naudojant seką kaip zondą. Atlikdami restrikcijos ir sekos analizę, nustatėme, kad genas yra be introno ir turėjo sekos panašumą į žmogaus GPR7.
Tikslinis GPR7 sutrikdymas ir GPR7 generavimas-/- ir dvigubos mutantinės pelės. Sustabdymo kodono vidinės ribosomų įėjimo vietos (IRES) tau sustiprinta GFP (EGFP)-timidino kinazės-neomicino kasetė buvo įdėta į unikalią StuI vieta genominio klono kodavimo sekoje GPR7 genas. 129/Ola embrioninių kamieninių ląstelių linija buvo transfekuota linijiniu vektoriumi elektroporacijos būdu. Transfekuotos embrioninės kamieninės ląstelės buvo patikrintos naudojant atsparumą neomicinui ir Southern analizę BamHI suskaidyta genominė DNR, skirta identifikuoti klonus, kuriems buvo atlikta sėkminga homologinė rekombinacija. Heterozigotinė ląstelė buvo išplėsta, o timidinkinazė-neomicinas buvo iškirptas cre rekombinaze. Teisingai nukreipti embrioniniai kamieniniai klonai buvo suleisti į blastocitus ir implantuoti į pseudonėščias peles. Chimerinės pelės buvo sukurtos ir veisiamos iki C57BL / 6J pelių patelių. Sėkmingas gemalo linijos perdavimas ir visas genotipų nustatymas buvo patvirtinti uodegos genominės DNR Southern analize. Northern blot buvo naudojamas GPR7 RNR sutrikimui patvirtinti. GPR7+/- pelių patinai ir patelės šešias kartas prieš kiekvieną fenotipinę analizę buvo sukryžminti su C57BL/6J pelėmis, išskyrus visas 52 savaičių amžiaus peles ir peles, maitintas riebia dieta (keturios kartos). C57/BL6J ob/+ ir Ai/a pelės buvo įsigytos iš The Jackson Laboratory ir suporuotos GPR7+/- pelėms C57/BL6J dviguboms heterozigotinėms pelėms generuoti. Visi dvigubi mutantai buvo dvigubų heterozigotų kryžių palikuonys. The ob geno genotipas buvo nustatytas naudojant PGR, kaip aprašyta (13).
Kūno svorio, suvartojamo maisto, medžiagų apykaitos greičio ir lokomotorinio aktyvumo matavimai. Grupėje laikomų pelių kūno svoris buvo matuojamas kartą per savaitę, išskyrus peles, šeriamas riebia dieta (D12451, 45 % kcal riebalų, Research Diets, New Brunswick, NJ), kurios visos buvo viename narve. Maisto suvartojimas buvo matuojamas viename narvelyje laikomiems gyvūnams, kurių aklimatizacijos laikotarpis prieš matavimą buvo bent 1 savaitė. Energijos sąnaudos ir judėjimo aktyvumas buvo matuojamas naudojant Oxymax ir OptoM3 sistemas (Columbus Instruments, Columbus, OH). Pelės buvo patalpintos į kalorimetro kameras ir stabilizuotos 1 dieną, kol buvo registruojami matavimai. Pelės kamerose turėjo laisvą prieigą prie standartinės žiurkių dietos ir vandens. Metabolizmo greitis buvo laikomas „poilsio“ verte, kai pelės nejudėjo, kaip užfiksuota IR pluošto pertraukomis. Lokomotorinis aktyvumas buvo stebimas kas minutę po kiekvieno IR spindulio pertraukos trijose plokštumose (x, y, ir z) 12 valandų šviesos ir tamsos fazėms.
Plazmos ir kūno sudėties matavimai ir kepenų histologija. Pelės buvo nužudytos CO2 asfiksija po 4 valandų badavimo šviesos ciklo metu (maistas pašalinamas 11 val., pelės nužudytos 15 val.). Kraujas buvo paimtas atliekant širdies punkciją su EDTA apdorota švirkšto adata. Plazma buvo gauta centrifuguojant kraują ir iki tolesnės analizės laikoma -20 °C temperatūroje. Gliukozė buvo analizuojama gliukozės oksidazės metodu su komerciniu gliukometru (Bayer, Elkhart, IN). Insulinas ir leptinas buvo išmatuoti ELISA (atitinkamai Alpco, Windham, NH ir R & D Systems). Pagumburis, visos smegenys ir nedidelis kepenų gabalėlis (≈150 mg) buvo pašalinti ir greitai užšaldyti skystame N.2 prieš tų pačių pelių kūno sudėties analizę. Kūno sudėtis buvo analizuojama, kaip aprašyta biocheminiu chloroformo/metanolio ekstrahavimu, naudojant Soxhelt sistemą (14). Kepenų histologija buvo atlikta po standartinių hematoksilino / eozino dažymo metodų parafinu įterptuose formaldehidu fiksuotuose audiniuose.
Pagumburio genų ekspresijos matavimas. Pogumburio RNR buvo ekstrahuota naudojant TRIzol reagentą (Invitrogen) pagal gamintojo protokolą. Po to, kai RNR buvo išskirta iš atskiro pagumburio, užteršianti DNR buvo pašalinta naudojant DNase I (DNAfree, Ambion), po to cDNR sintezė atvirkštinės transkripcijos būdu (Applied Biosystems). Kiekybinė realaus laiko PGR iš pagumburio cDNR buvo atlikta naudojant TaqMan sistemą, analizuotą su ABI Prism 7700 Sequence Detection System, vadovaujantis gamintojo rekomendacijomis (Applied Biosystems). Visi ekspresijos duomenys buvo normalizuoti iki ciklofilino ekspresijos lygių iš to paties atskiro mėginio. Pateikti rezultatai yra santykinės vertės, lyginant +/+ lygius su -/- lygiais kiekvienam duotam genui, kai +/+ lygiai nustatytas į 1,0. Pradmenų ir zondų sekos pateikiamos pagal pageidavimą.
Statistika. Visos vertės pateikiamos kaip vidurkiai ± SEM. Rezultatai buvo analizuojami nesuporuotų Studentų t dviejų vidurkių palyginimo testas arba ANOVA, po kurio atliekama analizė naudojant Tukey arba Dunnet posttestą trijų ar daugiau priemonių palyginimui (PRISM 4.00, skirta Windows, GraphPad, San Diego). P reikšmės < 0,05 buvo laikomos reikšmingomis.
Nuorodos
Overington, J. P., Al-Lazikani, B. & Hopkins, A. L. Kiek narkotikų taikinių yra? Nat. Drug Discov. 5, 993–996 (2006).
Mazaira, G. I. ir kt. Branduolinių receptorių laukas: istorinė apžvalga ir ateities iššūkiai. Nucl. Receptor Res. 5, 101320 (2018).
Jensen, E. V. Apie estrogenų veikimo mechanizmą. Perspektyva. Biol. Med. 6, 47–59 (1962).
Hollenberg, S. M. ir kt. Funkcinio žmogaus gliukokortikoidų receptoriaus cDNR pirminė struktūra ir ekspresija. Gamta 318, 635–641 (1985).
Branduolinių receptorių nomenklatūros komitetas. Vieninga branduolinių receptorių superšeimos nomenklatūros sistema. Ląstelė 97, 161–163 (1999).
Glass, C. K. ir Ogawa, S. Branduolinių receptorių kombinaciniai vaidmenys uždegime ir imunitete. Nat. Rev. Immunol. 6, 44–55 (2006).
Ogawa, S. ir kt. Molekuliniai veiksniai, lemiantys ryšį tarp branduolinių receptorių ir į rinkliavas panašių receptorių. Ląstelė 122, 707–721 (2005).
Cain, D. W. ir Cidlowski, J. A. Gliukokortikoidų signalizacijos specifiškumas ir jautrumas sveikatai ir ligoms. Geriausia praktika. Res. Clin. Endokrinolis. Metab. 29, 545–556 (2015).
Zhou, J. ir Cidlowski, J. A. Žmogaus gliukokortikoidų receptorius: vienas genas, keli baltymai ir įvairūs atsakai. Steroidai 70, 407–417 (2005).
Weikum, E. R., Knuesel, M. T., Ortlund, E. A. & Yamamoto, K. R. Gliukokortikoidų receptorių transkripcijos kontrolė: tikslumas ir plastiškumas per alosteriją. Nat. kun. Mol. Cell Biol. 18, 159–174 (2017).
Pratt, W. B. ir Toft, D. O. Steroidinių receptorių sąveika su šilumos šoko baltymu ir imunofilino chaperonais. Endokr. Rev. 18, 306–360 (1997).
Zhao, X., Hwang, D. Y. ir Kao, H. Y. Gliukokortikoidų receptorių vaidmuo podocituose ir nefroziniame sindrome. Nucl. Receptor Res. 5, 101323 (2018).
Rhen, T. ir Cidlowski, J. A. Gliukokortikoidų priešuždegiminis poveikis – nauji senų vaistų mechanizmai. N. Engl. J. Med. 353, 1711–1723 (2005).
Schacke, H., Docke, W. D. ir Asadullah, K. Mechanizmai, susiję su šalutiniu gliukokortikoidų poveikiu. Pharmacol. Ten. 96, 23–43 (2002).
Ponticelli, C. & Locatelli, F. Gliukokortikoidai gydant glomerulų ligas: spąstai ir perlai. Clin. J. Am. Soc. Nefrolis. 13, 815–822 (2018).
Ito, K., Chung, K. F. ir Adcock, I. M. Gliukokortikoidų veikimo ir atsparumo naujienos. J. Allergy Clin. Immunol. 117, 522–543 (2006).
Barnes, P. J. ir Adcock, I. M. Atsparumas gliukokortikoidams sergant uždegiminėmis ligomis. Lancetas 373, 1905–1917 (2009).
Cavallo, T., Graves, K. & amp Granholm, N. A. Pelės vilkligės nefritas. Gliukokortikoidų poveikis cirkuliuojantiems ir su audiniais susietiems imunoreagentams. Lab. Investuoti. 49, 476–481 (1983).
Cavallo, T., Graves, K. & amp Granholm, N. A. Pelės vilkligės nefritas. Gliukokortikoidų poveikis glomerulų pralaidumui. Lab. Investuoti. 50, 378–384 (1984).
Holdsworth, S. R. ir Bellomo, R. Skirtingas steroidų poveikis leukocitų sukeltam glomerulonefritui triušiuose. Kidney Int. 26, 162–169 (1984).
Ito, M., Aono, Y., Suzuki, A., Nagamatsu, T. & amp Suzuki, Y. Pagreitintas pasyvus Heymann nefritas žiurkėse kaip eksperimentinis membraninio glomerulonefrito ir azatioprino bei prednizolono poveikio nefritui modelis. Jpn. J. Pharmacol. 49, 101–110 (1989).
Fujiwara, Y. Ultrastruktūrinis steroido poveikio puromicino aminonukleozido nefrozės žiurkėms tyrimas. Virchows Arch. Patolis. Anat. Histopatolis. 405, 11–24 (1984).
Kawamura, T., Yoshioka, T., Bills, T., Fogo, A. & Ichikawa, I. Gliukokortikoidas aktyvina glomerulų antioksidacinius fermentus ir apsaugo glomerulus nuo oksidacinių pažeidimų. Kidney Int. 40, 291–301 (1991).
Agrawal, S. ir kt. Pioglitazonas sustiprina teigiamą gliukokortikoidų poveikį eksperimentiniam nefroziniam sindromui. Sci. Rep. 6, 24392 (2016).
Bertani, T. ir kt. Steroidai ir adriamicino nefrozė. Appl. Pathol. 2, 32–38 (1984).
Pippin, J. W. ir kt. Indukuojami įgytų podocitų ligų graužikų modeliai. Esu. J. Physiol. Ren. Physiol. 296, F213–F229 (2009).
Zhou, H. ir kt. Podocitų gliukokortikoidų receptorių praradimas padidina proteinuriją po sužalojimo. Sci. Rep. 7, 9833 (2017).
Kuppe, C. ir kt. Gliukokortikoidų veikimo tyrimai GN. J. Am. Soc. Nefrolis. 28, 1408–1420 (2017).
Ransom, R. F., Lam, N. G., Hallett, M. A., Atkinson, S. J. & Smoyer, W. E. Gliukokortikoidai apsaugo ir pagerina išaugintų pelių podocitų atsigavimą stabilizuodami aktino gijų. Kidney Int. 68, 2473–2483 (2005).
Wada, T., Pippin, J. W., Marshall, C. B., Griffin, S. V. ir Shankland, S. J. Deksametazonas apsaugo nuo podocitų apoptozės, kurią sukelia puromicino aminonukleozidas: p53 ir su Bcl-2 susijusių šeimos baltymų vaidmuo. J. Am. Soc. Nefrolis. 16, 2615–2625 (2005).
Ransom, R. F., Vega-Warner, V., Smoyer, W. E. & amp Klein, J. Diferencialinė proteominė baltymų, sukeltų gliukokortikoidų, analizė auginamuose pelių podocituose. Kidney Int. 67, 1275–1285 (2005).
Wada, T., Pippin, J. W., Nangaku, M. & Shankland, S. J. Deksametazono išgyvenimo nauda podocituose reikalauja ekstraląstelinio signalo reguliuojamo kinazės fosforilinimo. Nephron Exp. Nefrolis. 109, e8–e19 (2008).
Ohashi, T., Uchida, K., Uchida, S., Sasaki, S. & Nitta, K. Deksametazonas padidina nefrino fosforilinimą auginamuose podocituose. Clin. Exp. Nefrolis. 15, 688–693 (2011).
Mallipattu, S. K. ir kt. Į Kruppelį panašus faktorius 15 tarpininkauja gliukokortikoidų sukeltam podocitų diferenciacijos žymenų atstatymui. J. Am. Soc. Nefrolis. 28, 166–184 (2017).
Lewko, B. ir kt. Nuo deksametazono priklausomas ciklinės GMP sintezės moduliavimas podocituose. Mol. Ląstelių Biochem. 409, 243–253 (2015).
Xie, H. ir kt.MikroRNR-30a slopinimas užkerta kelią puromicino aminonukleozido sukeltai podocitinei apoptozei, padidindamas gliukokortikoidų receptorių alfa reguliavimą. Mol. Med. Rep. 12, 6043–6052 (2015).
Wu, J. ir kt. Sumažėjęs mikroRNR-30 reguliavimas palengvina podocitų pažeidimą ir užkerta kelią gliukokortikoidams. J. Am. Soc. Nefrolis. 25, 92–104 (2014).
Guess, A. ir kt. Nuo dozės ir laiko priklausomas gliukokortikoidų receptorių signalizavimas podocituose. Esu. J. Physiol. Ren. Physiol. 299, F845–F853 (2010).
Agrawal, S., Guess, A. J., Benndorf, R. & Smoyer, W. E. Tiesioginio tiazolidindionų ir gliukokortikoidų poveikio inkstų podocitams palyginimas: apsauga nuo sužalojimų ir molekulinio poveikio. Mol. Pharmacol. 80, 389–399 (2011).
Agrawal, S., Guess, A. J., Chanley, M. A. & Smoyer, W. E. Albumino sukeltas podocitų pažeidimas ir apsauga yra susiję su COX-2 reguliavimu. Kidney Int. 86, 1150–1160 (2014).
Luetscher, J. A. Jr. ir Deming, Q. B. Nefrozės gydymas kortizonu. J. Clin. Investuoti. 29, 1576–1587 (1950).
Nourbakhsh, N. & Mak, R. H. Steroidams atsparus nefrozinis sindromas: praeities ir dabartinės perspektyvos. Vaikų sveikatos med. Ten. 8, 29–37 (2017).
Canetta, P. A. ir Radhakrishnan, J. Įrodymais pagrįstas požiūris į suaugusiųjų idiopatinį nefrozinį sindromą. Priekyje. Pediatr. 3, 78 (2015).
Agrawal, S. ir kt. Vaikų nefrozinio sindromo atsparumo steroidams prognozavimas ir apibrėžimas naudojant plazmos proteomiką. Kidney Int. Rep. 5, 66–80 (2020).
Goodingas, J. R. ir kt. Vaikų nefrozinio sindromo atsparumo steroidams prognozavimas ir apibrėžimas naudojant plazmos metabolomiką. Kidney Int. Rep. 5, 81–93 (2020).
Bennett, M. R. ir kt. Nauja biomarkerių grupė, skirta nustatyti atsparumą steroidams sergant vaikystės idiopatiniu nefroziniu sindromu. Biomarkerio įžvalgos 12, 1177271917695832 (2017).
Saleem, M. A. Idiopatinio nefrozinio sindromo molekulinė stratifikacija. Nat. Kunigas Nefrolis. 15, 750–765 (2019).
Newton, R. & Holden, N. S. Transrepresijos ir transaktyvacijos atskyrimas: varginančios gliukokortikoidų receptorių skyrybos? Mol. Pharmacol. 72, 799–809 (2007).
Gessi, S., Merighi, S. & Borea, P. A. Gliukokortikoidų farmakologija: praeitis, dabartis ir ateitis. Curr. Pharm. Des. 16, 3540–3553 (2010).
Zhu, Y., Alvares, K., Huang, Q., Rao, M. S. & Reddy, J. K. Naujo peroksisomų proliferatoriaus aktyvuotų receptorių genų šeimos nario klonavimas iš pelių kepenų. J. Biol. Chem. 268, 26817–26820 (1993).
Chen, F., Law, S. W. ir O'Malley, B. W. Dviejų su mPPAR susijusių receptorių identifikavimas ir penkių pošeimos narių egzistavimo įrodymai. Biochem. Biofizė. Res. Komun. 196, 671–677 (1993).
Bookout, A. L. ir kt. Anatominis branduolinių receptorių ekspresijos profiliavimas atskleidžia hierarchinį transkripcijos tinklą. Ląstelė 126, 789–799 (2006).
Miglio, G. ir kt. Žmogaus podocitų ekspresuojami peroksisomų proliferatoriaus aktyvuotų receptorių potipiai ir jų vaidmuo mažinant podocitų pažeidimą. Br. J. Pharmacol. 162, 111–125 (2011).
Mukherjee, R., Jow, L., Croston, G. E. ir Paterniti, J. R. Jr. Žmogaus peroksisomų proliferatoriaus aktyvuoto receptoriaus (PPAR) izoformų PPARγ2 identifikavimas, apibūdinimas ir pasiskirstymas audiniuose, palyginti su PPARγ1, ir aktyvinimas retinoidų X receptorių agonistais ir antagonistais. J. Biol. Chem. 272, 8071–8076 (1997).
Aprile, M. ir kt. PPARγΔ5, natūraliai atsirandanti dominuojanti neigiama sujungimo izoforma, pablogina PPARγ funkciją ir adipocitų diferenciaciją. Cell Rep. 25, 1577–1592.e6 (2018).
Sabatino, L. ir kt. Nauja peroksisomų proliferatoriaus aktyvuota receptorių gama izoforma su dominuojančiu neigiamu aktyvumu, kurį sukuria alternatyvus sujungimas. J. Biol. Chem. 280, 26517–26525 (2005).
Varanasi, U. ir kt. Į peroksisomų proliferatorių reaguojančio elemento, esančio prieš žmogaus peroksisominio riebalų acilo kofermento A oksidazės geną, identifikavimas. J. Biol. Chem. 271, 2147–2155 (1996).
Chandra, V. ir kt. Nepažeisto PPAR-γ-RXR-branduolinio receptorių komplekso struktūra ant DNR. Gamta 456, 350–356 (2008).
Leo, C. ir Chen, J. D. Branduolinių receptorių koaktyvatorių SRC šeima. Gene 245, 1–11 (2000).
Siersbaek, R. ir kt. Ankstyvosios adipogenezės transkripcijos faktoriaus taškų molekulinė architektūra. Cell Rep. 7, 1434–1442 (2014).
Dubois-Chevalier, J. ir kt. Dinamiškas CTCF chromatino surišimo kraštovaizdis skatina DNR hidroksimetilinimą ir transkripcinę adipocitų diferenciacijos indukciją. Nucleic Acids Res. 42, 10943–10959 (2014).
Puigserver, P. ir kt. Šalčio sukeliamas branduolinių receptorių koaktyvatorius, susijęs su adaptacine termogeneze. Ląstelė 92, 829–839 (1998).
Lin, J., Puigserver, P., Donovan, J., Tarr, P. ir Spiegelman, BM Peroksisomų proliferatoriaus aktyvuoto receptoriaus γ koaktyvatorius 1β (PGC-1β), naujas su PGC-1 susijęs transkripcijos koaktyvatorius, susijęs su šeimininko ląstele veiksnys. J. Biol. Chem. 277, 1645–1648 (2002).
Tomaru, T. ir kt. Transkripcijos kofaktoriaus ir jo naujos izoformos, jungiančios peroksisomų proliferatoriaus aktyvuoto receptoriaus-γ, dezoksiribonukleorūgštį surišantį domeną, išskyrimas ir apibūdinimas. Endokrinologija 147, 377–388 (2006).
Zhu, Y. ir kt. Peroksisomų proliferatoriaus aktyvuoto receptoriaus (PPAR) sąveikaujančio baltymo (PRIP), kaip PPAR koaktyvatoriaus, išskyrimas ir apibūdinimas. J. Biol. Chem. 275, 13510–13516 (2000).
Ricote, M. & Glass, C. K. PPAR ir transrepresijos molekuliniai mechanizmai. Biochim. Biofizė. Acta 1771, 926–935 (2007).
Glass, C. K. ir Saijo, K. Branduolinių receptorių transrepresijos keliai, kurie reguliuoja uždegimą makrofaguose ir T ląstelėse. Nat. Rev. Immunol. 10, 365–376 (2010).
Viswakarma, N. ir kt. Koaktyvatoriai PPAR reguliuojamoje genų ekspresijoje. PPAR Res. 2010, 250126 (2010).
Moran-Salvador, E. ir kt. PPARγ vaidmuo nutukimo sukeltai kepenų steatozei, nustatytas pagal hepatocitų ir makrofagų specifinius sąlyginius išmušimus. FASEB J. 25, 2538–2550 (2011).
Tontonoz, P., Hu, E. & Spiegelman, B. M. Adipogenezės stimuliavimas fibroblastuose PPARγ2, lipidais aktyvuotu transkripcijos faktoriumi. Ląstelė 79, 1147–1156 (1994).
Lefterova, M. I., Haakonsson, A. K., Lazar, M. A. & Mandrup, S. PPARγ ir pasaulinis adipogenezės žemėlapis ir ne tik. Endokrinolio tendencijos. Metab. 25, 293–302 (2014).
Sun, X., Han, R., Wang, Z. ir Chen, Y. Adiponektino receptorių reguliavimas hepatocituose peroksisomų proliferatoriaus aktyvuoto receptorių-γ agonisto rosiglitazono pagalba. Diabetologija 49, 1303–1310 (2006).
Stewart, WC, Morrison, RF, Young, SL ir Stephens, JM Signalų keitiklių ir transkripcijos aktyvatorių (STAT) reguliavimas naudojant adipogenezės efektorius: koordinuojamas STAT 1, 5A ir 5B reguliavimas su peroksisomų proliferatoriaus aktyvuotais receptoriais-γ ir C/AAAT stipriklį surišantis baltymas-α. Biochim. Biofizė. Acta 1452, 188–196 (1999).
Olsen, H. & amp Haldosen, L. A. Peroksisomų proliferatoriaus aktyvuotas receptorių gama reguliuoja signalo keitiklio ir 5A transkripcijos aktyvatoriaus ekspresiją. Exp. Cell Res. 312, 1371–1380 (2006).
Prost, S. ir kt. Žmogaus ir pavyzdžio imunodeficito virusai panaikina ankstyvą hematopoezę per Nef / PPARγ / STAT5 signalizacijos kelią makakose. J. Clin. Investuoti. 118, 1765–1775 (2008).
Heikkinen, S., Auwerx, J. & Argmann, C. A. PPARgamma žmogaus ir pelių fiziologijoje. Biochim. Biofizė. Acta 1771, 999–1013 (2007).
Sato, K. ir kt. Peroksisomų proliferatoriaus aktyvuotų receptorių izoformų baltymų ekspresija žiurkės inkstuose. Hipertenzija. Res. 27, 417–425 (2004).
Yang, T. ir kt. Peroksisominių proliferatorių aktyvuotų receptorių ir retinoidinių X receptorių ekspresija inkstuose. Esu. J. Physiol. 277, F966–F973 (1999).
Henique, C. ir kt. Su branduoliniu faktoriumi eritroidu 2 susijęs 2 faktorius skatina specifinę peroksisomų proliferatoriaus aktyvuoto receptoriaus γ ekspresiją, būtiną atsparumui pusmėnulio GN. J. Am. Soc. Nefrolis. 27, 172–188 (2016).
Long, Q. ir kt. Peroksisomų proliferatoriaus aktyvuotas receptorius-γ padidina adiponektino sekreciją transkripcijos būdu slopindamas endoplazminio retikulumo chaperono baltymą ERp44. Endokrinologija 151, 3195–3203 (2010).
Choi, J. H. ir kt. Antidiabetiniai vaistai slopina su nutukimu susijusį PPARγ fosforilinimą Cdk5. Gamta 466, 451–456 (2010).
Rutkowski, J. M. ir kt. Adiponektinas skatina funkcinį atsigavimą po podocitų abliacijos. J. Am. Soc. Nefrolis. 24, 268–282 (2013).
Pascual, G. ir kt. Nuo SUMOilinimo priklausomas kelias tarpininkauja PPAR-γ uždegiminio atsako genų transrepresijai. Gamta 437, 759–763 (2005).
Tsukahara, T. ir kt. Nuo fosfolipazės D2 priklausomas branduolinio hormono receptoriaus PPARγ slopinimas cikline fosfatido rūgštimi. Mol. Ląstelė 39, 421–432 (2010).
McIntyre, T. M. ir kt. Lizofosfatido rūgšties (LPA) tarpląstelinio receptoriaus identifikavimas: LPA yra tarpląstelinis PPARγ agonistas. Proc. Natl Akad. Sci. JAV 100, 131–136 (2003).
Ristow, M., Muller-Wieland, D., Pfeiffer, A., Krone, W. & Kahn, C. R. Nutukimas, susijęs su adipocitų diferenciacijos genetinio reguliatoriaus mutacija. N. Engl. J. Med. 339, 953–959 (1998).
Barroso, I. ir kt. Dominuojančios neigiamos žmogaus PPARγ mutacijos, susijusios su sunkiu atsparumu insulinui, cukriniu diabetu ir hipertenzija. Gamta 402, 880–883 (1999).
Nikiforova, M. N. ir kt. RAS taškų mutacijos ir PAX8-PPARγ pertvarkymas skydliaukės navikuose: skirtingų skydliaukės folikulinės karcinomos molekulinių takų įrodymai. J. Clin. Endokrinolis. Metab. 88, 2318–2326 (2003).
Marques, A. R. ir kt. PAX8-PPARγ1 pertvarkymų ekspresija tiek folikulinėse skydliaukės karcinomose, tiek adenomose. J. Clin. Endokrinolis. Metab. 87, 3947–3952 (2002).
Rochel, N. ir kt. Pasikartojančios aktyvuojančios PPARγ mutacijos, susijusios su luminalinio šlapimo pūslės navikais. Nat. Komun. 10, 253 (2019).
Halstead, A. M. ir kt. Su šlapimo pūslės vėžiu susijusios mutacijos RXRA suaktyvina peroksisomų proliferatoriaus aktyvuotus receptorius, kad paskatintų urotelio proliferaciją. eGyvenimas 6, e30862 (2017).
Toffoli, B. ir kt. Pparg-null pelių nefropatija pabrėžia PPARγ sisteminį aktyvumą metabolizme ir imuninėje sistemoje. PLoS ONE 12, e0171474 (2017).
Chinetti, G., Fruchart, J. C. ir Staels, B. Peroksisomų proliferatorių aktyvuoti receptoriai (PPAR): branduoliniai receptoriai, esantys kryžkelėje tarp lipidų metabolizmo ir uždegimo. Uždegimas. Res. 49, 497–505 (2000).
Nakamura, T. ir kt. Pioglitazonas sumažina podocitų išsiskyrimą su šlapimu 2 tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams, sergantiems mikroalbuminurija. Metabolizmas 50, 1193–1196 (2001).
Sarafidis, P. A., Stafylas, P. C., Georgianos, P. I., Saratzis, A. N. & Lasaridis, A. N. Thiazolidinediones on albuminuria and proteinuria in diabetes: a meta-analizė. Esu. J. Inkstas Dis. 55, 835–847 (2010).
Schneider, C. A. ir kt. Pioglitazono poveikis širdies ir kraujagyslių sistemos baigčiai sergant diabetu ir lėtine inkstų liga. J. Am. Soc. Nefrolis. 19, 182–187 (2008).
Kernan, W. N. ir kt. Pioglitazonas po išeminio insulto arba praeinančio išeminio priepuolio. N. Engl. J. Med. 374, 1321–1331 (2016).
Youngas, L. H. ir kt. Širdies pasekmės po išeminio insulto ar trumpalaikio išeminio priepuolio: pioglitazono poveikis pacientams, sergantiems atsparumu insulinui ir nesergantiems cukriniu diabetu. Tiražas 135, 1882–1893 (2017).
Liu, J. & Wang, L. N. Peroksisomų proliferatorių aktyvuoti receptorių gama agonistai, skirti užkirsti kelią pasikartojančiam insultui ir kitiems kraujagyslių reiškiniams žmonėms, patyrusiems insultą ar trumpalaikį išemijos priepuolį. Cochrane duomenų bazės sistema. Rev. 10, CD010693 (2019).
Zhou, Y. ir kt. Pioglitazonas pirminei ir antrinei širdies ir kraujagyslių bei inkstų pasekmių profilaktikai pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu arba kuriems yra didelė jo rizika: metaanalizė. J. Clin. Endokrinolis. Metab. 105, dgz252 (2020).
Nissen, S. E. & Wolski, K. Rosiglitazono poveikis miokardo infarkto ir mirties nuo širdies ir kraujagyslių priežasčių rizikai. N. Engl. J. Med. 356, 2457–2471 (2007).
Wallach, J. D. ir kt. Įžvalgų apie roziglitazoną ir širdies ir kraujagyslių sistemos riziką atnaujinimas naudojant bendrus duomenis: atskirų pacientų ir santraukos lygio metaanalizės. BMJ 368, l7078 (2020).
van Wijk, J. P., de Koning, E. J., Martens, E. P. & Rabelink, T. J. Tiazolidinedionai ir kraujo lipidai sergant 2 tipo cukriniu diabetu. Ateroskleris. Trombas. Vasc. Biol. 23, 1744–1749 (2003).
Deeg, M. A. ir kt. Pioglitazonas ir roziglitazonas skirtingai veikia lipoproteinų dalelių koncentraciją ir dydžius pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu ir dislipidemija. Diabeto priežiūra 30, 2458–2464 (2007).
Mamtani, R. ir kt. Ryšys tarp ilgesnio gydymo tiazolidindionais ir šlapimo pūslės vėžio rizikos: kohortinis tyrimas. J. Natl Cancer Inst. 104, 1411–1421 (2012).
Graham, D. J. ir kt. Ūminio miokardo infarkto, insulto, širdies nepakankamumo ir mirties rizika senyviems Medicare pacientams, gydomiems roziglitazonu arba pioglitazonu. JAMA 304, 411–418 (2010).
Buckingham, R. E. ir kt. Peroksisomų proliferatorių aktyvuotas receptorių-γ agonistas, roziglitazonas, apsaugo nuo nefropatijos ir kasos salelių anomalijų Zucker riebioms žiurkėms. Diabetas 47, 1326–1334 (1998).
Cha, D. R. ir kt. Peroksisomų proliferatoriaus aktyvuotas receptorius α / γ dvigubas agonistas tesaglitazaras susilpnina diabetinę nefropatiją db / db pelėms. Diabetas 56, 2036–2045 (2007).
Tanimoto, M. ir kt. Pioglitazono poveikis ankstyvajai 2 tipo diabetinės nefropatijos stadijai KK / Ta pelėms. Metabolizmas 53, 1473–1479 (2004).
Calkin, A. C. ir kt. PPAR-α ir -γ agonistai susilpnina diabetinę inkstų ligą apolipoproteino E išjungtoje pelėje. Nefrolis. Surinkite. Transplantacija. 21, 2399–2405 (2006).
Straus, D. S. ir Glass, C. K. PPAR ligandų priešuždegiminiai veiksmai: naujos įžvalgos apie ląstelių ir molekulinius mechanizmus. Trends Immunol. 28, 551–558 (2007).
Bouhlel, M. A. ir kt. PPARγ aktyvinimas žmogaus monocitus paverčia alternatyviais M2 makrofagais, turinčiais priešuždegiminių savybių. Ląstelės metab. 6, 137–143 (2007).
Chinetti, G. ir kt. Proliferatoriaus aktyvuotų receptorių α ir γ aktyvinimas sukelia žmogaus monocitų kilmės makrofagų apoptozę. J. Biol. Chem. 273, 25573–25580 (1998).
Ma, L. J., Marcantoni, C., Linton, M. F., Fazio, S. & amp Fogo, A. B. Peroksisomų proliferatorių aktyvuotas receptorių-γ agonistas troglitazonas apsaugo nuo nediabetinės žiurkių glomerulosklerozės. Kidney Int. 59, 1899–1910 (2001).
Yang, H. C. ir kt. PPARγ agonistas pioglitazonas pagerina su senėjimu susijusį progresuojantį inkstų pažeidimą. J. Am. Soc. Nefrolis. 20, 2380–2388 (2009).
Yang, H. C., Ma, L. J., Ma, J. & amp Fogo, A. B. Peroksisomų proliferatoriaus aktyvuotas receptorių-gama agonistas apsaugo nuo podocitų pažeidimo susijusios sklerozės. Kidney Int. 69, 1756–1764 (2006).
Liu, H. F. ir kt. Tiazolidindionas sumažina proteinuriją ir glomerulosklerozę Adriamicino sukeltos nefropatijos žiurkėms, naudodamas plyšio diafragmos apsaugą. Nefrologija 15, 75–83 (2010).
Zuo, Y. ir kt. Apsauginis PPARγ agonisto poveikis ūminiam nefroziniam sindromui. Nefrolis. Surinkite. Transplantacija. 27, 174–181 (2012).
Haraguchi, K., Shimura, H. ir Onaya, T. Eksperimentinio pusmėnulio glomerulonefrito slopinimas peroksisomų proliferatoriaus aktyvuojamų receptorių (PPAR)γ aktyvatoriais. Clin. Exp. Nefrolis. 7, 27–32 (2003).
Chafin, C. ir kt. PPAR-γ ištrynimas imuninėse ląstelėse padidina jautrumą antiglomerulinei bazinės membranos ligai. J. Inflamm. Res. 3, 127–134 (2010).
Cho, H. Y. ir kt. Nrf2 reguliuojama PPARγ ekspresija yra labai svarbi apsaugai nuo ūminio pelių plaučių pažeidimo. Esu. J. Respir. Krit. Care Med. 182, 170–182 (2010).
Cho, H. Y., Reddy, S. P., Debiase, A., Yamamoto, M. & Kleeberger, S. R. NRF2 sukeltos apsaugos nuo oksidacinio sužalojimo genų ekspresijos profiliavimas. Laisvas Radikas. Biol. Med. 38, 325–343 (2005).
Huang, J., Tabbi-Anneni, I., Gunda, V. & Wang, L. Transkripcijos faktorius Nrf2 reguliuoja SHP ir lipogeninių genų ekspresiją kepenų lipidų metabolizme. Esu. J. Physiol. Virškinimo traktas. Kepenų fiziol. 299, G1211–G1221 (2010).
Sonneveld, R. ir kt. Sildenafilis apsaugo nuo podocitų pažeidimo dėl PPAR-γ tarpininkaujamo TRPC6 slopinimo. J. Am. Soc. Nefrolis. 28, 1491–1505 (2017).
Winn, M. P. ir kt. TRPC6 katijonų kanalo mutacija sukelia šeiminę židininę segmentinę glomerulosklerozę. Mokslas 308, 1801–1804 (2005).
Paueksakon, P., Revelo, M. P., Ma, L. J., Marcantoni, C. & Fogo, A. B. Mikroangiopatinis sužalojimas ir padidėjęs PAI-1 sergant žmogaus diabetine nefropatija. Kidney Int. 61, 2142–2148 (2002).
Okada, T. ir kt. Tiazolidindionai pagerina diabetinę nefropatiją per nuo ląstelių ciklo priklausančius mechanizmus. Diabetas 55, 1666–1677 (2006).
Kanjanabuch, T. ir kt. PPAR-γ agonistas apsaugo podocitus nuo sužalojimų. Kidney Int. 71, 1232–1239 (2007).
Miglio, G. ir kt. Apsauginis peroksisomų proliferatoriaus aktyvuotų receptorių agonistų poveikis žmogaus podocitams: siūlomi veikimo mechanizmai. Br. J. Pharmacol. 167, 641–653 (2012).
Miceli, I. ir kt. Stretch sumažina nefrino ekspresiją per nuo angiotenzino II-AT(1) priklausomą mechanizmą žmogaus podocituose: roziglitazono poveikis. Esu. J. Physiol. Ren. Physiol. 298, F381–F390 (2010).
Zhu, C. ir kt. Mitochondrijų disfunkcija tarpininkauja aldosterono sukeltam podocitų pažeidimui: terapinis PPARγ tikslas. Esu. J. Patholas. 178, 2020–2031 (2011).
Zhou, Z. ir kt. MikroRNR-27a skatina podocitų pažeidimą per PPARγ sukeltą β-katenino aktyvavimą sergant diabetine nefropatija. Ląstelių mirtis Dis. 8, e2658 (2017).
Ahmadianas, M. ir kt. PPARγ signalizacija ir metabolizmas: gėris, blogis ir ateitis. Nat. Med. 19, 557–566 (2013).
Burris, T. P. ir kt. Branduoliniai receptoriai ir jų selektyvūs farmakologiniai moduliatoriai. Pharmacol. Rev. 65, 710–778 (2013).
Choi, J. H. ir kt. Neagonistinio PPARγ ligando, blokuojančio Cdk5 sukeltą fosforilinimą, antidiabetiniai veiksmai. Gamta 477, 477–481 (2011).
Marciano, D. P. ir kt. Farmakologinės PPARγ represijos skatina osteogenezę. Nat. Komun. 6, 7443 (2015).
Allenby, G. ir kt. Retinoinės rūgšties receptoriai ir retinoidiniai X receptoriai: sąveika su endogeninėmis retino rūgštimis. Proc. Natl Akad. Sci. JAV 90, 30–34 (1993).
Xu, Q. ir kt. Retinoidai nefrologijoje: pažadai ir spąstai. Kidney Int. 66, 2119–2131 (2004).
Fisher, G. J. ir kt. Retinoinės rūgšties ir retinoidinių X receptorių baltymų imunologinis identifikavimas ir funkcinis kiekybinis įvertinimas žmogaus odoje. J. Biol. Chem. 269, 20629–20635 (1994).
Fitzgerald, P., Teng, M., Chandraratna, R. A., Heyman, R. A. & Allegretto, E. A. Retinoinės rūgšties receptorių alfa ekspresija koreliuoja su retinoidų sukeltu žmogaus krūties vėžio ląstelių augimo slopinimu, neatsižvelgiant į estrogenų receptorių būseną. Cancer Res. 57, 2642–2650 (1997).
Jonesas, K. A. ir kt. Retinoido X receptoriaus alfa geno (RXRA) lokalizacija į 9q34 chromosomą. Ann. Hum. Genet. 57, 195–201 (1993).
Harrison, E. H. Maisto vitamino A virškinimo ir įsisavinimo mechanizmai. Annu. Nutr. 25, 87–103 (2005).
Kawaguchi, R. ir kt. Retinolį surišančio baltymo membraninis receptorius tarpininkauja vitamino A įsisavinimui ląstelėse. Mokslas 315, 820–825 (2007).
Liu, L. & Gudas, L. J. Lecitino: retinolio aciltransferazės geno sutrikimas daro peles jautresnius vitamino A trūkumui. J. Biol. Chem. 280, 40226–40234 (2005).
Blaner, W. S. ir kt. Retinilo esterio lipoproteinų lipazės hidrolizė. Galimos įtakos retinoidų įsisavinimui ląstelėse. J. Biol. Chem. 269, 16559–16565 (1994).
Duester, G. Retinoinės rūgšties sintezė ir signalizacija ankstyvosios organogenezės metu. Ląstelė 134, 921–931 (2008).
Touma, S. E., Perner, S., Rubin, M. A., Nanus, D. M. & Gudas, L. J. Retinoidų metabolizmas ir ALDH1A2 (RALDH2) ekspresija yra pakeista transgeninės adenokarcinomos pelės prostatos modelyje. Biochem. Pharmacol. 78, 1127–1138 (2009).
Gronemeyer, H. & Miturski, R. Retinoidų veikimo molekuliniai mechanizmai. Cell Mol. Biol. Lett. 6, 3–52 (2001).
Na, S. Y. ir kt. Retinoidai slopina interleukino-12 gamybą makrofaguose dėl fizinių retinoido X receptorių ir NFkB asociacijų. J. Biol. Chem. 274, 7674–7680 (1999).
Benkoussa, M., Brand, C., Delmotte, M. H., Formstecher, P. ir Lefebvre, P. Retinoinės rūgšties receptoriai slopina AP1 aktyvaciją reguliuodami ekstraląstelinio signalo reguliuojamą kinazę ir CBP įdarbinimą į AP1 reaguojantį promotorių. Mol. Cell Biol. 22, 4522–4534 (2002).
Simonson, M. S. Visų trans-retinoinės rūgšties anti-AP-1 aktyvumas glomerulų mezangialinėse ląstelėse. Esu. J. Physiol. 267, F805–F815 (1994).
Wang, R. ir kt. Visa trans-retinoinė rūgštis sumažina BACE1 ekspresiją uždegiminėmis sąlygomis, moduliuodama branduolinio faktoriaus κB (NFκB) signalizaciją. J. Biol. Chem. 290, 22532–22542 (2015).
Balmer, J. E. ir Blomhoff, R. Genų ekspresijos reguliavimas retino rūgštimi. J. Lipid Res. 43, 1773–1808 (2002).
Canon, E., Cosgaya, J. M., Scsucova, S. & amp Aranda, A. Greitas retinoinės rūgšties poveikis CREB ir ERK fosforilinimui neuronų ląstelėse. Mol. Biol. Ląstelė 15, 5583–5592 (2004).
Lonze, B. E. ir Ginty, D. D. CREB šeimos transkripcijos faktorių funkcija ir reguliavimas nervų sistemoje. Neuronas 35, 605–623 (2002).
Zhao, Q. ir kt. Greitas cAMP / PKA kelio indukcija retinoinės rūgšties sukeltos ūminės promielocitinės leukemijos ląstelių diferenciacijos metu. Leukemija 18, 285–292 (2004).
Parrella, E. ir kt. Fosfodiesterazės IV slopinimas piklamilastu sustiprina retinoidų citodiferencinį poveikį mieloidinės leukemijos ląstelėse. Kryžminis pokalbis tarp cAMP ir retinoinės rūgšties signalizacijos kelių. J. Biol. Chem. 279, 42026–42040 (2004).
Boskovic, G., Desai, D. ir Niles, R. M. Retinoinės rūgšties receptoriaus α reguliavimas proteinkinaze C pelės B16 melanomos ląstelėse. J. Biol. Chem. 277, 26113–26119 (2002).
Hughes, P. J., Zhao, Y., Chandraratna, R. A. & amp Brown, G. Retinoidų sukeltam steroidų sulfatazės aktyvumo stimuliavimui mieloidinėse leukemijos ląstelių linijose reikia RARα ir RXR ir apima fosfoinozitido 3-kinazės ir ERK-MAP kinazės kelius. J. Cell. Biochem. 97, 327–350 (2006).
Evans, T. R. & Kaye, S. B. Retinoidai: dabartinis vaidmuo ir ateities potencialas. Br. J. Vėžys 80, 1–8 (1999).
Cabezas-Wallscheid, N. ir kt. Vitamino A-retinoinės rūgšties signalizacija reguliuoja kraujodaros kamieninių ląstelių ramybės būseną. Ląstelė 169, 807–823.e19 (2017).
Clemens, G. ir kt. Visos trans-retinoinės rūgšties (ATRA) ir sintetinių retinoidų analogų (EC19 ir EC23) poveikis žmogaus pluripotentinių kamieninių ląstelių diferenciacijai ištirtas naudojant vienos ląstelės infraraudonųjų spindulių mikrospektroskopiją. Mol. Biosyst. 9, 677–692 (2013).
Uray, I. P., Dmitrovsky, E. & Brown, P. H. Retinoidai ir reksinoidai vėžio prevencijoje: nuo laboratorijos iki klinikos. Semin. Oncol. 43, 49–64 (2016).
Simoni, D. ir Tolomeo, M. Retinoidai, apoptozė ir vėžys. Curr. Pharm. Des. 7, 1823–1837 (2001).
Kitamura, M. ir kt. Retinoinės rūgšties įsikišimas į oksidacinio streso sukeltą apoptozę. Nefrolis. Dial., transplantacija. 17 (9 priedas), 84–87 (2002).
Riahi, R. R., Bush, A. E. & Cohen, P. R. Aktualūs retinoidai: terapiniai mechanizmai gydant fotopažeistą odą. Esu. J. Clin. Dermatolis. 17, 265–276 (2016).
Beckenbach, L., Baron, J. M., Merk, H. F., Loffler, H. & Amann, P. M. Odos ligų gydymas retinoidais. Euras. J. Dermatol. 25, 384–391 (2015).
Tallman, M. S. All-trans-retinoinė rūgštis sergant ūmine promielocitine leukemija ir jos potencialas sergant kitais hematologiniais piktybiniais navikais. Semin. Hematolis. 31, 38–48 (1994).
Brzezinski, P., Borowska, K., Chiriac, A. & Smigielski, J. Neigiamas izotretinoino poveikis: didelė, retrospektyvi apžvalga. Dermatolis. Ten. 30, e12483 (2017).
Lehrke, I. ir kt. Retinoidų receptorių specifiniai agonistai palengvina eksperimentinį glomerulonefritą. Esu. J. Physiol. Ren. Physiol. 282, F741–F751 (2002).
Wagner, J. ir kt. Retinoinė rūgštis sumažina glomerulų pažeidimą žiurkės glomerulų pažeidimo modelyje. J. Am. Soc. Nefrolis. 11, 1479–1487 (2000).
Moreno-Manzano, V. ir kt. Retinoidai kaip galimas eksperimentinės puromicino sukeltos nefrozės gydymas. Br. J. Pharmacol. 139, 823–831 (2003).
Inagaki, T. ir kt. Į retinoinę rūgštį reaguojantis baltymas, kuriame gausu prolino, identifikuojamas promieloleukeminėse HL-60 ląstelėse. J. Biol. Chem. 278, 51685–51692 (2003).
Schaier, M. ir kt. Izotretinoinas palengvina inkstų pažeidimą sergant žiurkės lėtiniu glomerulonefritu. Kidney Int. 60, 2222–2234 (2001).
Perez de Lema, G. ir kt. Gydymas retinoine rūgštimi apsaugo MRL/lpr vilkligės peles nuo glomerulų ligos išsivystymo. Kidney Int. 66, 1018–1028 (2004).
Vaughan, M. R. ir kt. ATRA sukelia podocitų diferenciaciją ir keičia nefrino ir podocino ekspresiją in vitro ir in vivo . Kidney Int. 68, 133–144 (2005).
Morath, C. ir kt. Retinoidų poveikis TGF-beta sistemai ir ekstraląstelinei matricai esant eksperimentiniam glomerulonefritui. J. Am. Soc. Nefrolis. 12, 2300–2309 (2001).
Dechow, C. ir kt. Visų trans-retinoinės rūgšties poveikis renino-angiotenzino sistemai žiurkėms, sergančioms eksperimentiniu nefritu. Esu. J. Physiol. Ren. Physiol. 281, F909–F919 (2001).
Moreno-Manzano, V., Ishikawa, Y., Lucio-Cazana, J. & Kitamura, M. Apoptozės slopinimas visos trans-retinoinės rūgšties pagalba. Dviguba intervencija į c-Jun n-galinį kinazės-AP-1 kelią. J. Biol. Chem. 274, 20251–20258 (1999).
Xu, Q., Konta, T. & Kitamura, M. Retinoinės rūgšties reguliavimas mezangialinių ląstelių apoptozės. Exp. Nefrolis. 10, 171–175 (2002).
Ratnam, K. K. ir kt. Retinoinės rūgšties receptoriaus-α vaidmuo su ŽIV susijusioje nefropatijoje. Kidney Int 79, 624–634 (2011).
Dai, Y. ir kt. Retinoinė rūgštis pagerina nefrotoksinį serumo sukeltą glomerulonefritą, aktyvuodama podocitų retinoinės rūgšties receptorių α. Kidney Int. 92, 1444–1457 (2017).
Mallipattu, S. K. ir He, J. C. Naudingas retinoidų vaidmuo sergant glomerulų liga. Priekyje. Med. 2, 16 (2015).
Shankland, S. J., Pippin, J. W., Reiser, J. & Mundel, P. Podocitai kultūroje: praeitis, dabartis ir ateitis. Kidney Int. 72, 26–36 (2007).
Lazzeri, E., Peired, A. J., Lasagni, L. ir Romagnani, P. Retinoidai ir glomerulų regeneracija. Semin. Nefrolis. 34, 429–436 (2014).
Jis, J. C. ir kt. Retinoinė rūgštis slopina ŽIV-1 sukeltą podocitų proliferaciją per cAMP kelią. J. Am. Soc. Nefrolis. 18, 93–102 (2007).
Zhang, J. ir kt. Retinoidai padidina podocitų baltymų ekspresiją glomerulų parietalinėse epitelio ląstelėse esant eksperimentinei glomerulų ligai. Nephron Exp. Nefrolis. 121, e23–e37 (2012).
Merlet-Benichou, C., Vilar, J., Lelievre-Pegorier, M. & Gilbert, T. Retinoidų vaidmuo inkstų vystymuisi: patofiziologinė reikšmė. Curr. Nuomonė. Nefrolis. Hipertenzija. 8, 39–43 (1999).
Gilbert, T. Vitaminas A ir inkstų vystymasis. Nephro. Surinkite. Transplantacija. 17 (9 priedas), 78–80 (2002).
Mallipattu, S. K. ir kt. Į Kruppelį panašus faktorius 15 (KLF15) yra pagrindinis podocitų diferenciacijos reguliatorius. J. Biol. Chem. 287, 19122–19135 (2012).
Peired, A. ir kt. Proteinurija sutrikdo podocitų regeneraciją, nes sekvestruoja retinoinę rūgštį. J. Am. Soc. Nefrolis. 24, 1756–1768 (2013).
Standeven, A. M., Teng, M. & Chandraratna, R. A. Retinoinės rūgšties receptorių α trūkumas retinoidų sukeltame odos sudirgime beplaukėms pelėms. Toksikolis. Lett. 92, 231–240 (1997).
Nagpal, S. ir Chandraratna, R. A. Naujausi receptoriams selektyvių retinoidų pokyčiai. Curr. Pharm. Des. 6, 919–931 (2000).
Advani, A. ir kt. VEGF vaidmuo palaikant inkstų struktūrą ir funkciją normaliomis ir hipertenzinėmis sąlygomis. Proc. Natl Akad. Sci. JAV 104, 14448–14453 (2007).
Zhong, Y. ir kt. Nauji retinoinės rūgšties receptorių alfa agonistai, skirti inkstų ligoms gydyti. PLoS ONE 6, e27945 (2011).
JAV nacionalinė medicinos biblioteka. ClinicalTrials.gov https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT00098020 (2017 m.).
Jiang, T. ir kt. Farnesoid X receptorius moduliuoja inkstų lipidų apykaitą, fibrozę ir diabetinę nefropatiją. Diabetas 56, 2485–2493 (2007).
Wang, X. X. ir kt. Diabetinę nefropatiją pagreitina farnezoido X receptorių trūkumas ir slopina farnesoidinio X receptorių aktyvacija 1 tipo diabeto modelyje. Diabetas 59, 2916–2927 (2010).
Wang, X. X. ir kt. Farnesoid X receptorius moduliuoja inkstų lipidų apykaitą ir dietos sukeltą inkstų uždegimą, fibrozę ir proteinuriją. Esu. J. Physiol. Ren. Physiol. 297, F1587–F1596 (2009).
Perez-Gomez, M. V., Ortiz-Arduan, A. ir Lorenzo-Sellares, V. Vitaminas D ir proteinurija: kritinė molekulinių bazių ir klinikinės patirties apžvalga. Nefrologija 33, 716–726 (2013).
Pike, J. W. ir Meyer, M. B. Vitamino D receptorius: naujos genų ekspresijos reguliavimo 1,25-dihidroksivitaminu D (3) paradigmos. Endokrinolis. Metab. Clin. Šiaurės Am. 39, 255–269 (2010).
Sertznig, P., Seifert, M., Tilgen, W. ir Reichrath, J. Peroksisomų proliferatorių aktyvuotų receptorių (PPAR) ir vitamino D receptorių (VDR) signalizacijos keliai melanomos ląstelėse: perspektyvūs nauji terapiniai tikslai? J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 121, 383–386 (2010).
Chang, S. W. & Lee, H. C. Vitaminas D ir sveikata – trūkstamas vitaminas žmonėms. Pediatr. Neonatol. 60, 237–244 (2019).
Wang, W., Zhang, J., Wang, H., Wang, X. ir Liu, S. Vitamino D trūkumas padidina atsparumą insulinui, skatindamas uždegimą sergant 2 tipo cukriniu diabetu. Tarpt. J. Clin. Exp. Pathol. 12, 1859–1867 (2019).
Talaei, A., Mohamadi, M. & Adgi, Z. Vitamino D poveikis atsparumui insulinui pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu. Diabetolis. Metab. Sindr. 5, 8 (2013).
Mutt, S. J. ir kt. Vitamino D trūkumas sukelia atsparumą insulinui, o pakartotinis papildymas sumažina gliukozės kiekį kepenyse per PI3K-AKT-FOXO1 tarpininkaujantį kelią. Mol. Nutr. Food Res. 64, e1900728 (2020).
Sonneveld, R. ir kt. Vitaminas D sumažina TRPC6 ekspresiją podocitų pažeidimo ir proteinurinės glomerulinės ligos atveju. Esu. J. Patholas. 182, 1196–1204 (2013).
Wang, X. X. ir kt. Vitamino D receptorių agonistas dokserkalciferolis moduliuoja riebalų sukeltą inkstų ligą ir inkstų lipidų apykaitą. Esu. J. Physiol. Ren. Physiol. 300, F801–F810 (2011).
Garsen, M. ir kt. Vitaminas D silpnina proteinuriją, nes slopina heparanazės ekspresiją podocituose. J. Patholas. 237, 472–481 (2015).
Branisteanu, D. D., Leenaerts, P., van Damme, B. & amp Bouillon, R. Dalinė aktyvaus Heymann nefrito prevencija naudojant 1α, 25 dihidroksivitaminą D3. Clin. Exp. Immunol. 94, 412–417 (1993).
Makibayashi, K. ir kt. Vitamino D analogas pagerina glomerulų pažeidimą sergant žiurkės glomerulonefritu. Esu. J. Patholas. 158, 1733–1741 (2001).
Zou, M. S. ir kt. 1,25-dihidroksivitaminas D3 sumažina adriamicino sukeltą podocitų apoptozę ir praradimą. Tarpt. J. Med. Sci. 7, 290–299 (2010).
Zou, M. S. ir kt. 1,25-dihidroksivitaminas D3 pagerina podocitopeniją žiurkėms, sergančioms adriamicino sukelta nefropatija. Stažuotojas. Med. 49, 2677–2686 (2010).
Schwarz, U. ir kt. 1,25 (OH) 2 vitamino D3 įtaka glomerulosklerozei žiurkėms, kurioms buvo atlikta visiškai nefrektomija. Kidney Int. 53, 1696–1705 (1998).
Sanchez-Nino, M. D. ir kt. Globotriaosilsfingozino poveikis žmogaus glomerulų podocitams: poveikis Fabry nefropatijai. Nefrolis. Surinkite. Transplantacija. 26, 1797–1802 (2011).
Agarwal, R. Vitaminas D, proteinurija, diabetinė nefropatija ir CKD progresavimas. Clin. J. Am. Soc. Nefrolis. 4, 1523–1528 (2009).
Chandel, N. ir kt. Vitamino D receptorių trūkumas sukelia renino angiotenzino sistemos aktyvavimą per SIRT1 moduliavimą podocituose. Exp. Mol. Pathol. 102, 97–105 (2017).
Chandel, N. ir kt. Žmogaus podocitų vitamino D receptoriaus epigenetinis moduliavimas ŽIV aplinkoje. J. Mol. Biol. 427, 3201–3215 (2015).
Xu, L. ir kt. Vitaminas D ir jo receptoriai reguliuoja lipopolisacharidų sukeltą transformuojantį augimo faktorių-β, angiotenzinogeno ekspresiją ir podocitų apoptozę per branduolinio faktoriaus-κB kelią. J. Diabeto tyrimas. 7, 680–688 (2016).
Cheng, X., Zhao, X., Khurana, S., Bruggeman, L. A. ir Kao, H. Y. Gliukokortikoidų ir vitamino D3 tikslinių genų mikromatricos analizė diferencijuojant auginamus žmogaus podocitus. PLoS ONE 8, e60213 (2013).
He, W., Kang, Y. S., Dai, C. ir Liu, Y. Wnt/β-katenino signalizacijos blokada parikalcitoliu pagerina proteinuriją ir inkstų pažeidimą. J. Am. Soc. Nefrolis. 22, 90–103 (2011).
Khurana, S., Bruggeman, L. A. ir Kao, H. Y. Branduoliniai hormonų receptoriai podocituose. Ląstelių Biosci. 2, 33 (2012).
Li, Y. C. Vitamino D receptorių signalizacija inkstų ir širdies ir kraujagyslių sistemos apsaugai. Semin. Nefrolis. 33, 433–447 (2013).
de Borst, M. H. ir kt. Aktyvus gydymas vitaminu D, siekiant sumažinti likutinę proteinuriją: sisteminė apžvalga. J. Am. Soc. Nefrolis. 24, 1863–1871 (2013).
Melamed, M. L. ir Thadhani, R. I. Vitamino D terapija sergant lėtine inkstų liga ir galutinės stadijos inkstų liga. Clin. J. Am. Soc. Nefrolis. 7, 358–365 (2012).
de Boer, I. H. ir kt. Vitamino D ir omega-3 riebalų rūgščių papildų poveikis inkstų funkcijai pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu: atsitiktinių imčių klinikinis tyrimas. JAMA 322, 1899–1909 (2019).
Fishbane, S. ir kt. Geriamasis parikalcitolis gydant CKD ir proteinurija sergančius pacientus: atsitiktinių imčių tyrimas. Esu. J. Inkstas Dis. 54, 647–652 (2009).
Alborzi, P. ir kt. Paricalcitolis mažina albuminuriją ir uždegimą sergant lėtine inkstų liga: atsitiktinių imčių dvigubai aklas bandomasis tyrimas. Hipertenzija 52, 249–255 (2008).
de Zeeuw, D. ir kt. Selektyvus vitamino D receptorių aktyvinimas parikalcitoliu, siekiant sumažinti albuminuriją pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu (VITAL tyrimas): atsitiktinių imčių kontroliuojamas tyrimas. Lancetas 376, 1543–1551 (2010).
Kramer, H., Berns, J. S., Choi, M. J., Martin, K. & Rocco, M. V. 25-hidroksivitamino D tyrimas ir papildymas sergant CKD: NKF-KDOQI prieštaravimų ataskaita. Esu. J. Inkstas Dis. 64, 499–509 (2014).
Le Menuet, D., Viengchareun, S., Muffat-Joly, M., Zennaro, M. C. ir Lombes, M. Žmogaus mineralokortikoidų receptorių ekspresija ir funkcija: pamokos iš transgeninių pelių modelių. Mol. Ląstelė. Endokrinolis. 217, 127–136 (2004).
Arriza, J. L. ir kt. Žmogaus mineralokortikoidų receptorių papildomos DNR klonavimas: struktūrinis ir funkcinis ryšys su gliukokortikoidų receptoriumi. Mokslas 237, 268–275 (1987).
Funder, J. W., Pearce, P. T., Smith, R. & Smith, A. I. Mineralokortikoidų veikimas: tikslinio audinio specifiškumas yra fermentas, o ne receptorius. Mokslas 242, 583–585 (1988).
Buonafine, M., Bonnard, B. & Jaisser, F. Mineralokortikoidų receptoriai ir širdies ir kraujagyslių ligos. Esu. J. Hipertenzija. 31, 1165–1174 (2018).
Nishiyama, A. Nuo mineralokortikoidų receptorių priklausomos širdies ir kraujagyslių bei lėtinės inkstų ligos patofiziologiniai mechanizmai. Hipertenzija. Res. 42, 293–300 (2019).
Aldigier, J. C., Kanjanbuch, T., Ma, L. J., Brown, N. J. & Fogo, A. B. Esamos glomerulosklerozės regresija slopinant aldosteroną. J. Am. Soc. Nefrolis. 16, 3306–3314 (2005).
Fujihara, C. K. ir kt. Naujas aldosterono antagonistas riboja inkstų pažeidimą atliekant 5/6 nefrektomiją. Sci. Rep. 7, 7899 (2017).
Zhou, X., Ono, H., Ono, Y. & amp Frohlich, E. D. Aldosterono antagonizmas pagerina proteinuriją ir nefrosklerozę nepriklausomai nuo glomerulų dinamikos L-NAME / SHR modelyje. Esu. J. Nefrolis. 24, 242–249 (2004).
Zitt, E. ir kt. Selektyvus mineralokortikoidų receptorių antagonistas eplerenonas apsaugo nuo lengvo anti-GBM glomerulonefrito. Tarpt. J. Clin. Exp. Pathol. 4, 606–615 (2011).
Qin, D. ir kt. Aldosteronas tarpininkauja glomerulų uždegimui eksperimentinio mezangialinio proliferacinio glomerulonefrito metu. J. Nefrolis. 26, 199–206 (2013).
Nagase, M. ir kt. Podocitų pažeidimas yra Dahl druskos hipertenzija sergančių žiurkių glomerulopatijos pagrindas ir jį panaikina aldosterono blokatorius. Hipertenzija 47, 1084–1093 (2006).
Shibata, S., Nagase, M., Yoshida, S., Kawachi, H. & amp Fujita, T. Podocyte kaip aldosterono taikinys: oksidacinio streso ir Sgk1 vaidmenys. Hipertenzija 49, 355–364 (2007).
Chen, C. ir kt. Aldosteronas sukelia apoptozę žiurkių podocituose: PI3-K / Akt ir p38MAPK signalizacijos takų vaidmuo. Nephron Exp. Nefrolis. 113, e26–e34 (2009).
Nagase, M. ir kt. Padidėjęs aldosterono signalizavimas žiurkių, sergančių metaboliniu sindromu, ankstyvoje nefropatijoje: galimas riebalų kilmės veiksnių indėlis. J. Am. Soc. Nefrolis. 17, 3438–3446 (2006).
Takagi, N. ir kt. Mineralokortikoidų receptorių blokatorius apsaugo nuo podocitų priklausomos glomerulosklerozės. Nephron Extra 2, 17–26 (2012).
Shibata, S. ir kt. Mineralokortikoidų receptorių funkcijos modifikavimas Rac1 GTPaze: reikšmė proteinurinei inkstų ligai. Nat. Med. 14, 1370–1376 (2008).
Barrera-Chimal, J., Girerd, S. & Jaisser, F. Mineralokortikoidų receptorių antagonistai ir inkstų ligos: patofiziologinis pagrindas. Kidney Int. 96, 302–319 (2019).
Currie, G. ir kt. Mineralokortikoidų receptorių antagonistų poveikis proteinurijai ir lėtinės inkstų ligos progresavimui: sisteminė apžvalga ir metaanalizė. BMC Nephrol. 17, 127 (2016).
Bolignano, D., Palmer, S. C., Navaneethan, S. D. ir Strippoli, G. F. Aldosterono antagonistai, skirti užkirsti kelią lėtinės inkstų ligos progresavimui. Cochrane duomenų bazės sistema. Rev. 4, CD007004 (2014).
Navaneethan, S. D., Nigwekar, S. U., Sehgal, A. R. & Strippoli, G. F. Aldosterono antagonistai, skirti užkirsti kelią lėtinės inkstų ligos progresavimui: sisteminė apžvalga ir metaanalizės. Clin. J. Am. Soc. Nefrolis. 4, 542–551 (2009).
Greene, E. L., Kren, S. & Hostetter, T. H. Aldosterono vaidmuo žiurkės inkstų likučių modelyje. J. Clin. Investuoti. 98, 1063–1068 (1996).
Rocha, R., Chander, P. N., Zuckerman, A. & Stier, C. T. Jr. Aldosterono vaidmuo inkstų kraujagyslių pažeidime žiurkių, linkusių į insultą, hipertenzija. Hipertenzija 33, 232–237 (1999).
Deroo, B. J. ir Korach, K. S. Estrogenų receptoriai ir žmogaus ligos. J. Clin. Investuoti. 116, 561–570 (2006).
Kummer, S. ir kt. Estrogenų receptorių alfa ekspresija podocituose tarpininkauja apsaugai nuo apoptozės in vitro ir in vivo. PLoS ONE 6, e27457 (2011).
Grossas, M. L. ir kt. Teigiamas estrogenų poveikis inkstų pažeidimo rodikliams nefrektomizuotoms SHRsp žiurkėms. J. Am. Soc. Nefrolis. 15, 348–358 (2004).
Doublier, S. ir kt. Testosteronas ir 17β-estradiolis turi priešingą poveikį podocitų apoptozei, kuri yra prieš glomerulosklerozę patelių estrogenų receptorių išjungtoms pelioms. Kidney Int. 79, 404–413 (2011).
Gluhovschi, G. ir kt. Lėtinė inkstų liga ir estrogenų hormonų dalyvavimas jos patogenezėje ir progresavime. Rom. J. stažuotojas. Med. 50, 135–144 (2012).
Carrero, J. J., Hecking, M., Chesnaye, N. C. ir Jager, K. J. Lyties ir lyčių skirtumai lėtinės inkstų ligos epidemiologijoje ir pasekmėse. Nat. Kunigas Nefrolis. 14, 151–164 (2018).
Lee, W. L. ir kt. Estrogeno arba selektyvaus estrogeno receptorių moduliatoriaus nauda inkstams ir su ja susijusioms ligoms – lėtinei inkstų ligai – mineralų ir kaulų sutrikimams: osteoporozei. J. Chinas. Med. doc. 76, 365–371 (2013).
Melamed, M. L. ir kt. Raloksifenas, selektyvus estrogenų receptorių moduliatorius, yra renoprotekcinis: post-hoc analizė. Kidney Int. 79, 241–249 (2011).
Zhang, J. ir kt. DNR surišimas keičia nepažeisto VDR-RXR komplekso koaktyvatoriaus sąveikos paviršius. Nat. Struktūra. Mol. Biol. 18, 556–563 (2011).
Weiss, K. ir kt. Sintetinių PPAR α, β / δ, γ, RAR, RXR ir LXR ligandų poveikis pelių fosfolipidų riebalų rūgščių sudėčiai. Lipidai 46, 1013–1020 (2011).
Trasino, S. E., Tang, X. H., Jessurun, J. & Gudas, L. J. Retinoinės rūgšties receptorių β2 agonistai atkuria glikemijos kontrolę sergant diabetu ir sumažina steatozę. Cukrinis diabetas, nutukimas. Metab. 18, 142–151 (2016).
Ling, J. & amp Kumar, R. NFkB ir gliukokortikoidų signalizacijos skersinis pokalbis: galimas krūties vėžio gydymo tikslas. Cancer Lett. 322, 119–126 (2012).
Lu, T. C. ir kt. Retinoinė rūgštis naudoja CREB ir USF1 transkripcijos perdavimo kilpoje, kad paskatintų MKP1 ekspresiją žmogaus imunodeficito virusu užkrėstuose podocituose. Mol. Cell Biol. 28, 5785–5794 (2008).
Cohen, C. D. ir kt. Lyginamoji promotoriaus analizė leidžia de novo identifikuoti specializuotus su ląstelių jungtimis susijusius baltymus. Proc. Natl Akad. Sci. JAV 103, 5682–5687 (2006).
Guo, Y. ir kt. Podocitų specifinė kruppelio tipo 15 faktoriaus indukcija atkuria diferenciacijos žymenis ir susilpnina inkstų pažeidimą sergant proteinurine inkstų liga. J. Am. Soc. Nefrolis. 29, 2529–2545 (2018).
Endlich, N., Nobiling, R., Kriz, W. & amp Endlich, K. Su parathormonu susijusių baltymų ekspresija ir signalizacija auginamuose podocituose. Exp. Nefrolis. 9, 436–443 (2001).
Endlich, N. ir Endlich, K. cAMP kelias podocituose. Mikrosc. Res. Tech. 57, 228–231 (2002).
Azeloglu, E. U. ir kt. Tarpusavyje sujungti tinklo motyvai kontroliuoja podocitų morfologiją ir inkstų funkciją. Sci. Signalas. 7, ra12 (2014).
Zhong, Y. ir kt. Roflumilastas sustiprina apsauginį retinoidų poveikį inkstams greitai progresuojančio inkstų nepakankamumo ŽIV-1 transgeninės pelės modelyje. Kidney Int. 81, 856–864 (2012).
Shibata, S. ir kt. Rac1 GTPazė graužikų inkstuose yra būtina druskai jautriai hipertenzijai, naudojant mineralokortikoidų receptorių priklausomą kelią. J. Clin. Investuoti. 121, 3233–3243 (2011).
Wang, X. X., Jiang, T. ir Levi, M. Branduoliniai hormonų receptoriai sergant diabetine nefropatija. Nat. Kunigas Nefrolis. 6, 342–351 (2010).
Yang, J., Zhou, Y. & Guan, Y. PPARγ kaip terapinį taikinį sergant diabetine nefropatija ir kitomis inkstų ligomis. Curr. Nuomonė. Nefrolis. Hipertenzija. 21, 97–105 (2012).
Ishibashi, Y. ir kt.PEDF slopina AGE sukeltą podocitų apoptozę per PPAR-gama aktyvavimą. Microvasc. Res. 85, 54–58 (2013).
Lee, E. Y. ir kt. Peroksisomų proliferatoriaus suaktyvintas receptorių-δ aktyvinimas pagerina albuminuriją, užkertant kelią nefrino praradimui ir atkuriant podocitų vientisumą sergant 2 tipo cukriniu diabetu. Nefrolis. Surinkite. Transplantacija. 27, 4069–4079 (2012).
Wang, Y. ir kt. Vitamino D receptorių signalizacija podocituose apsaugo nuo diabetinės nefropatijos. J. Am. Soc. Nefrolis. 23, 1977–1986 (2012).
Guo, J. ir kt. GSK-3β ir vitamino D receptoriai dalyvauja β-katenino ir sraigių signalizacijoje per didelio gliukozės kiekio sukeltą pelių podocitų epitelio-mezenchiminį perėjimą. Ląstelių fiziol. Biochem. 33, 1087–1096 (2014).
Verouti, S. N. ir kt. Vitamino D receptorių aktyvatoriai reguliuoja ir gelbsti podokaliksino ekspresiją dideliu gliukozės kiekiu apdorotuose žmogaus podocituose. Nephron Exp. Nefrolis. 122, 36–50 (2012).
Guo, J. ir kt. VDR aktyvinimas sumažina proteinuriją ir didelio gliukozės sukeltą inkstų bei podocitų pažeidimą reguliuodamas Wnt signalizacijos kelią. Ląstelių fiziol. Biochem. 43, 39–51 (2017).
Toyonaga, J. ir kt. Spironolaktonas slopina hiperglikemijos sukeltą podocitų pažeidimą, susilpnindamas ROS gamybą. Nefrolis. Surinkite. Transplantacija. 26, 2475–2484 (2011).
Han, S. Y. ir kt. Spironolaktonas apsaugo nuo diabetinės nefropatijos, naudodamas priešuždegiminį mechanizmą 2 tipo cukriniu diabetu sergančioms žiurkėms. J. Am. Soc. Nefrolis. 17, 1362–1372 (2006).
Zhou, G., Johansson, U., Peng, X. R., Bamberg, K. & amp Huang, Y. Papildomas eplerenono poveikis AKF inhibitoriui lėtinant diabetinės nefropatijos progresavimą db/db pelėse. Esu. J. Vertimas Res. 8, 1339–1354 (2016).
Nishiyama, A. ir kt. Mineralokortikoidų receptorių blokada sustiprina angiotenzino II blokatoriaus antiproteinurinį poveikį, nes slopina podocitų pažeidimą 2 tipo cukriniu diabetu sergančioms žiurkėms. J. Pharmacol. Exp. Ten. 332, 1072–1080 (2010).
Schjoedt, K. J. ir kt. Teigiamas spironolaktono poveikis nefrozinei albuminurijai sergant diabetine nefropatija. Kidney Int. 70, 536–542 (2006).
Mehdi, U. F., Adams-Huet, B., Raskin, P., Vega, G. L. & Toto, R. D. Angiotenzino receptorių blokados arba mineralokortikoidų antagonizmo pridėjimas prie maksimalaus angiotenziną konvertuojančio fermento slopinimo sergant diabetine nefropatija. J. Am. Soc. Nefrolis. 20, 2641–2650 (2009).
Bakris, G. L. ir kt. Finenenono poveikis albuminurijai pacientams, sergantiems diabetine nefropatija: atsitiktinių imčių klinikinis tyrimas. JAMA 314, 884–894 (2015).
Doublier, S., Lupia, E., Catanuto, P. ir Elliot, S. J. Estrogenai ir diabetinio inkstų pažeidimo progresavimas. Curr. Diabetas Rev. 7, 28–34 (2011).
Han, S. Y. ir kt. Retinoinės rūgšties poveikis eksperimentinei diabetinei nefropatijai. Immunol. Cell Biol. 82, 568–576 (2004).
Wang, X. X. ir kt. FXR/TGR5 dvigubas agonistas apsaugo nuo nefropatijos progresavimo sergant diabetu ir nutukimu. J. Am. Soc. Nefrolis. 29, 118–137 (2018).
1. Įvadas
Praėjus daugiau nei 70 metų nuo tada, kai genų terapijos idėja buvo pirmą kartą įrašyta [1], virusinių transporto priemonių kūrimo tyrimai pasiekė vaisių: mažiausiai 13 virusų pagrindu sukurtų genų terapijos produktų buvo patvirtinti vėžiui gydyti. arba iki šiol retos monogeninės ligos.
Genų terapija siekiama perkelti terapinius genus į paciento ląsteles, kad būtų galima gydyti genetinio lygmens ligas. [2] Daugeliu atvejų natūralus virusų gebėjimas patekti į ląsteles ir pristatyti genetinę medžiagą yra išnaudojamas terapiniams genams perkelti į tikslines ląsteles. Priklausomai nuo tikslinių ląstelių, daugiausia taikomi du skirtingi metodai: kamieninės ląstelės arba besidalijančios pirmtakų ląstelės ex vivo apdorojamos virusiniais vektoriais, tokiais kaip retrovirusiniai arba lentivirusiniai vektoriai, galintys stabiliai įterpti terapinį geną į tikslinės ląstelės genomą. Dėl to terapinis genas išsaugomas progenitorinėse ląstelėse. Vienas iš pagrindinių rūpesčių, susijusių su vektorių integravimu, yra įterpimo mutagenezės galimybė. [3] Todėl į postmitozines, nesidalijančias ląsteles paprastai in vivo nukreipia neintegruojantys vektoriai, gauti iš, pvz., adeno-associated viruso (AAV), adenoviruso arba herpes simplex viruso. [4-6] Šiuose vektoriuose užkoduota genetinė informacija yra išlaikoma kaip epizominė DNR ilgą laiką.
Gavus tris patvirtinimus ir daugiau nei 100 nuolatinių klinikinių tyrimų, AAV vektoriai tapo viena iš pirmaujančių genų tiekimo priemonių genų terapijai. 2012 m. Alipogene tiparvovec (Glybera) buvo pirmasis AAV gydymas, patvirtintas Europoje lipoproteinų lipazės trūkumui gydyti. [7] Nors vaistas nebuvo komerciškai sėkmingas dėl mažos paklausos ir itin didelių sąnaudų, todėl jo nebėra rinkoje, jis aiškiai parodė AAV pagrįstų terapinių metodų saugumą ir funkcionalumą. Nuo tada „Voretigene neparvovec“ (Luxturna), skirtas Leberio įgimtai amaurozei gydyti, ir Onasemnogene abeparvovec (Zolgensma), skirtas stuburo raumenų atrofijai gydyti, gavo JAV maisto ir vaistų administracijos (FDA) patvirtinimą atitinkamai 2017 ir 2019 m. [8, 9] Pagrindinis AAV, kaip terapinio genų pristatymo nešiklio, sėkmės veiksnys yra mažas imunogeniškumas ir patogeniškumo trūkumas. [10] Dabartiniai klinikiniai tyrimai yra skirti monogenetinių ligų gydymui pakeičiant genus, nutildant arba redaguojant genus, taip pat į genų pridėjimo metodus, naudojant AAV pagrįstus vektorius (išsamią apžvalgą žr. naujausioje Wang ir kt. [11]). AAV taip pat žada vėžio terapiją, [12-17] naujų tipų vakcinų kūrimą, [18-21] ir vektorinę imunoprofilaktiką. [ 22-26 ]
Pastaraisiais metais vis daugiau žinių apie AAV struktūrą ir biologiją paskatino tikslingai modifikuoti jo baltyminį kapsidą, o tai atvėrė duris virusiniams vektoriams, turintiems didesnį audinių specifiškumą, ląstelių įsisavinimą, transgenų ekspresiją ir apsaugą nuo neutralizuojančių antikūnų. Kapsido inžinerija buvo papildyta sudėtingu supakuoto vektoriaus genomo dizainu, kad būtų galima moduliuoti transgeno ekspresijos laiką, vietą ir stiprumą. Be to, sintetiniai-biologiniai principai išplėtė įrankių rinkinį, skirtą AAV pagrįstų vektorių atnaujinimui įvairiuose transdukcijos ciklo lygiuose.
Šioje apžvalgoje apibendriname naujausius rekombinantinių AAV (rAAV) inžinerijos pasiekimus, pabrėždami sintetinius-biologinius metodus. Pirmiausia pateiksime AAV biologijos ir infekcijos ciklo apžvalgą. Tada apibūdinsime inžinerines strategijas, skirtas kontroliuoti skirtingus AAV transdukcijos etapus - kapsido ir vektoriaus genomo lygiu. Nors daugumos šių sukurtų vektorių terapinis potencialas dar turi būti įvertintas klinikinėje aplinkoje, jie yra naujos koncepcijos, kurios greičiausiai prisidės prie pažangių genų pristatymo priemonių kūrimo ir pagrindinių su AAV biologija susijusių mechanizmų atskleidimo.
Turinys
Visos gyvos ląstelės turi galimybę priimti ir apdoroti signalus, kylančius už jų membranų, o tai daro per baltymus, vadinamus receptoriais, dažnai esančius ląstelės paviršiuje, įterptuose į plazmos membraną. Kai tokie signalai sąveikauja su receptoriumi, jie veiksmingai nukreipia ląstelę ką nors daryti, pavyzdžiui, dalytis, mirti arba leisti susidaryti medžiagoms arba patekti į ląstelę arba išeiti iš jos. Ląstelės gebėjimas reaguoti į cheminį pranešimą priklauso nuo receptorių, pritaikytų šiam pranešimui. Kuo daugiau ląstelėje yra receptorių, kurie yra suderinti su pranešimu, tuo labiau ląstelė į jį reaguos.
Receptoriai sukuriami arba išreiškiami pagal instrukcijas ląstelės DNR ir gali būti padidintos arba padidintos, kai signalas silpnas, arba sumažintas arba sumažintas, kai jis stiprus. [1] Jų lygis taip pat gali būti reguliuojamas aukštyn arba žemyn moduliuojant sistemas, kurios degraduoja receptorius, kai ląstelei jų nebereikia.
Receptorių sumažėjęs reguliavimas taip pat gali atsirasti, kai receptoriai buvo chroniškai veikiami per dideliu ligando kiekiu, kurį sukelia endogeniniai mediatoriai arba išoriniai vaistai. Tai sukelia ligandų sukeltą to receptoriaus desensibilizaciją arba internalizaciją. Tai paprastai pastebima gyvūnų hormonų receptoriuose. Kita vertus, padidėjęs receptorių reguliavimas gali sukelti labai jautrias ląsteles, ypač po pakartotinio antagonistinio vaisto poveikio arba ilgalaikio ligando nebuvimo.
Kai kurie receptorių agonistai gali sumažinti atitinkamų receptorių reguliavimą, o dauguma receptorių antagonistų laikinai padidina atitinkamų receptorių reguliavimą. Šių pokyčių sukelta pusiausvyros sutrikimas dažnai sukelia abstinenciją, kai nutraukiamas ilgalaikis vaisto vartojimas. Tačiau tam tikrų receptorių antagonistų naudojimas taip pat gali pažeisti receptorius greičiau, nei jie sureguliuoja (receptorių įsisavinimas dėl antagonizmo). [ reikalingas paaiškinimas ]
Padidėjęs ir sumažėjęs reguliavimas taip pat gali įvykti kaip atsakas į toksinus ar hormonus. Nėštumo reguliavimo padidėjimo pavyzdys yra hormonai, dėl kurių gimdos ląstelės tampa jautresnės oksitocinui.
Padidėjęs hormono insulino kiekis kraujyje sumažina susijusių receptorių reguliavimą. [2] Kai insulinas prisijungia prie savo receptorių ląstelės paviršiuje, hormonų receptorių kompleksas patiria endocitozę ir vėliau jį atakuoja tarpląsteliniai lizosominiai fermentai. [3] Insulino molekulių internalizavimas suteikia galimybę suskaidyti hormoną ir reguliuoti vietų, kurios gali prisijungti prie ląstelės paviršiaus, skaičių. [4] Esant didelei koncentracijai plazmoje, paviršinių insulino receptorių skaičius palaipsniui mažėja dėl pagreitėjusio receptorių internalizavimo ir degradacijos greičio, kurį sukelia padidėjęs hormonų surišimas. [5] Naujų receptorių sintezės endoplazminiame tinkle greitis ir jų įterpimas į plazmos membraną neatsilieka nuo jų sunaikinimo greičio. Laikui bėgant šis savaime sukeltas insulino tikslinių ląstelių receptorių praradimas sumažina tikslinės ląstelės jautrumą padidėjusiai hormono koncentracijai. [5]
Šį procesą iliustruoja insulino receptorių vietos tikslinėse ląstelėse, pvz. 2 tipo cukriniu diabetu sergančio žmogaus kepenų ląstelės. [6] Dėl padidėjusio gliukozės kiekio kraujyje turinčio antsvorio, kasos β ląstelės (Langerhanso salelės) turi išskirti daugiau insulino nei įprastai, kad patenkintų poreikį ir grąžintų kraują į homeostatinį lygį. [7] Beveik nuolatinis insulino koncentracijos kraujyje padidėjimas atsiranda dėl pastangų suderinti su padidėjusiu gliukozės kiekiu kraujyje, todėl kepenų ląstelėse esantys receptoriai susilpnins ir sumažins insulino receptorių skaičių, o tai padidins tiriamojo atsparumą mažėjant jautrumas šiam hormonui. [ reikalinga citata ] Taip pat sumažėja kepenų jautrumas insulinui. Tai galima pastebėti besitęsiančioje gliukoneogenezėje kepenyse net tada, kai gliukozės kiekis kraujyje yra padidėjęs. Tai labiau paplitęs atsparumo insulinui procesas, dėl kurio išsivysto suaugusiųjų diabetas. [8]
Kitas pavyzdys gali būti sergant cukriniu diabetu, kai inkstai tampa nejautrūs arginino vazopresinui.
Šeimos, įvaikinimo ir dvynių tyrimai parodė, kad yra stiprus (50 %) paveldimas pažeidžiamumo priklausomybės nuo narkotikų komponentas. [9]
Ypač tarp genetiškai pažeidžiamų asmenų, pakartotinis piktnaudžiavimo narkotikais paauglystėje ar pilnametystėje sukelia priklausomybę, nes per epigenetinius pokyčius sukelia stabilų specifinių genų ir mikroRNR ekspresijos sumažėjimą arba padidėjimą. [10] Įrodyta, kad toks sumažintas arba padidintas reguliavimas vyksta smegenų atlygio srityse, pvz., nucleus accumbens. [10] (Žr., pavyzdžiui, kokaino priklausomybės epigenetika.)
Atrodo, kad DNR pažeidimas yra pagrindinė vėžio priežastis. [11] [12] Jei trūksta tikslaus DNR atstatymo, DNR pažeidimai linkę kauptis. Nepataisytas DNR pažeidimas gali padidinti mutacijų klaidas DNR replikacijos metu dėl linkusios į klaidą transliacijos sintezės. DNR pažeidimas taip pat gali padidinti epigenetinius pokyčius dėl klaidų DNR taisymo metu. [13] [14] Tokios mutacijos ir epigenetiniai pakitimai gali sukelti vėžį (žr. piktybinius navikus). Taigi, epigenetinis sumažintas arba padidintas DNR genų, kurie buvo pataisyti, reguliavimas greičiausiai yra pagrindinis vėžio progresavimo veiksnys. [15] [16] [ reikalingas patikrinimas ]
Kaip aprašyta Vėžio transkripcijos reguliavimas, epigenetinis DNR atstatymo geno reguliavimas MGMT pasitaiko 93% šlapimo pūslės vėžio, 88% skrandžio vėžio, 74% skydliaukės vėžio, 40–90% gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio atvejų ir 50% smegenų vėžio atvejų. [ reikalinga citata ] Panašiai, epigenetinis sumažėjęs reguliavimas LIG4 pasitaiko 82% gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio atvejų ir dėl epigenetinio sumažėjusio jo reguliavimo NEIL1 pasireiškia 62% galvos ir kaklo vėžio atvejų ir 42% nesmulkialąstelinio plaučių vėžio atvejų.
Epigenetinis DNR atkūrimo genų reguliavimas PARP1 ir FEN1 pasitaiko sergant daugeliu vėžio formų (žr. Vėžio transkripcijos reguliavimą). PARP1 ir FEN1 yra esminiai genai, linkę į klaidas ir mutageninį DNR atstatymo kelią, sujungiant mikrohomologiją. Jei šis kelias yra reguliuojamas, jo sukeliamos perteklinės mutacijos gali sukelti vėžį. PARP1 yra per daug ekspresuojamas sergant tirozino kinazės aktyvuota leukemija, neuroblastoma, sėklidžių ir kitų lytinių ląstelių navikais bei Ewingo sarkoma. [ reikalinga citata ] FEN1 reguliuojamas daugumoje krūties, prostatos, skrandžio, neuroblastomų, kasos ir plaučių vėžio atvejų. [ reikalinga citata ]