Informacija

Kiek kartų reikia, kad konkreti neutrali mutacija pasiektų fiksaciją?

Kiek kartų reikia, kad konkreti neutrali mutacija pasiektų fiksaciją?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Populiacijos genetikoje terminas „laikas iki fiksacijos“ apibrėžiamas kaip laikas, per kurį populiacijoje atsiranda specifinė mutacija, ir laikas, reikalingas šiai mutacijai išplisti visoje populiacijoje. Mano klausimas yra, kiek kartų reikia, kad konkreti neutrali mutacija pasiektų fiksaciją? Man reikia bendros formulės kartų skaičiui kaip mutacijų greičio ir populiacijos dydžio funkcijos, galiojančios visų rūšių biologiniams subjektams. Atkreipkite dėmesį, kad neutrali mutacija nėra fiksuojama atrankos būdu, ji fiksuojama genetiniu dreifu.


Kiek kartų reikia, kad konkreti neutrali mutacija pasiektų fiksaciją?

Kimura ir Ohta (1968) parodė, kad laukiamas laikas, per kurį neutralus alelis pasieks fiksaciją, yra

$$ar t(p_0)=-4Nleft(frac{1-p_0}{p_0} ight)ln(1-p_0),$$

kur $p_0$ yra pradinis dažnis ir $N$ yra gyventojų skaičius. Modelyje daroma prielaida, kad Wright-Fisher populiacija (panmiksija, pastovus populiacijos dydis, išskirtinai lytiškai besidauginantys hermafroditai,...) ir nežymus mutacijų dažnis dominančioje vietoje.

kaip apskaičiuoti po pagal žinomus kiekius, pvz., mutacijos greitį?

Galite apskaičiuoti numatomą alelio dažnį esant mutacijai – dreifo balansui (pvz., žr. čia arba bet kurį tinkamą įvadinį populiacijos genetikos vadovėlį). Trumpai tariant, tegul $ heta = 4Nmu$, kur $mu$ yra mutacijos greitis, numatomas heterozigotiškumas yra

$$H = frac{ heta}{ heta + 1}$$

Iš to galite apskaičiuoti alelių dažnius $p$ ir $q=1-p$ sprendžiant $H = 2pq$.

Jei reikia, galite gauti visą alelio dažnio pasiskirstymą $N$ ir $mu$ (Ir netgi $s$ ir $h $ jei reikia) Wright (1937).


Beveik neutrali molekulinės evoliucijos teorija

The beveik neutrali molekulinės evoliucijos teorija yra neutralios molekulinės evoliucijos teorijos modifikacija, kuri paaiškina tai, kad ne visos mutacijos yra arba tokios žalingos, kad jas būtų galima ignoruoti, arba neutralios. Šiek tiek žalingos mutacijos patikimai išvalomos tik tada, kai jų atrankos koeficientas yra didesnis nei vienas, padalytas iš efektyvaus populiacijos dydžio. Didesnėse populiacijose didesnė mutacijų dalis viršija šią ribą, kuriai esant genetinis dreifas negali nugalėti atrankos, dėl to sumažėja fiksacijos įvykių ir dėl to lėtėja molekulinė evoliucija.

Beveik neutralią teoriją 1973 m. pasiūlė Tomoko Ohta. [1] Nuo populiacijos dydžio priklausomą mutacijų valymo slenkstį Michael Lynch pavadino „dreifavimo barjeru“ ir naudojo genominės architektūros skirtumams tarp rūšių paaiškinti.


Keletas gerų naujienų: jums nereikia jaudintis dėl koronaviruso mutacijos

Susirūpinimas, kad koronavirusas gali mutuoti ir tapti dar labiau užkrečiamas ir mirtinas, yra suprantamas, bet dažniausiai nepagrįstas. Tiesa, virusai linkę mutuoti, kai laikui bėgant plinta visame pasaulyje. Taip pat tiesa, kad šios mutacijos gali suteikti virusams naujų, galbūt žalingų savybių. Tačiau, laimei, tikimybė, kad tai iš tikrųjų įvyks, pasak mokslo, yra labai maža.

Popkultūra atliko blogą darbą, pavaizduodama viruso mutaciją, perdėdama pasekmes. 2003 m. postapokaliptiniame siaubo filme Po 28 dienųPavyzdžiui, „mutatavęs“ Ebolos virusas sukelia chaosą visuomenei. Iš tikrųjų mutacija „yra nereikšmingas RNR viruso gyvenimo aspektas“, rašo Nathanas D. Grubaughas, Jeilio pasaulinės sveikatos instituto Mikrobinių ligų epidemiologijos katedros docentas, laiške žurnale. Gamtos mikrobiologija Vasarį. SARS-CoV-2 laikomas RNR virusu, nes jo genetinė medžiaga yra RNR, o ne DNR. Jis ragina tiek mokslininkus, tiek plačiąją visuomenę nespėlioti apie galimus mutacijų padarinius. Dezinformacija, perspėja jis CNN straipsnyje, „gali pasirodyti brangu kaip liga“.

„Tikriausiai tai nieko nepakeistų, nes kol galėsime patvirtinti, ką daro kokia nors konkreti mutacija, pandemija greičiausiai bus pasibaigusi.

Norėdami suprasti, kodėl neturėtumėte jaudintis dėl viruso mutacijos, pirmiausia pažiūrėkite, kaip vyksta mutacijos. Kiekvieną kartą, kai virusas dauginasi, pirmiausia jis turi padaryti savo genomo kopiją. Tačiau mašina, kurią ji naudoja šioms kopijoms gaminti – fermentas, vadinamas RNR polimeraze – dažnai daro klaidas kopijavimo proceso metu. Gautoje viruso genomo kopijoje paprastai būna atsitiktinių rašybos klaidų, kurias žinome kaip mutacijas. Tačiau ne visos mutacijos turės reikšmingą poveikį virusui ir pandemijos eigai.

Kai kurios mutacijos neturi jokio poveikio ir yra žinomos kaip „neutralios mutacijos“. Jie gali būti perduodami daugybei kartų ir nepakeičia viruso gebėjimo išgyventi ar sukelti infekciją. Dauguma mutacijų, sako Grubaugh, netgi kenkia virusui, žudo jį, kol jis neturi galimybės vėl kopijuoti.

Kai kurios mutacijos daro poveikį, pavyzdžiui, daro naujai sukurtą viruso dalelę labiau perduodamą. Tačiau tam, kad vienos dalelės mutacija paveiktų bendrą viruso populiaciją – tai, ką galėtume laikyti nauja paderme – ji turi būti perduota būsimoms viruso kopijoms. Ir kad tai įvyktų, mutacija turi taip pat turi pagerinti viruso gebėjimą išgyventi ir daugintis, šį bruožą biologai apibūdina kaip „selektyviai naudingą“.

Dar labiau komplikuoja tai, kad mums labiausiai rūpintys bruožai – viruso užkrečiamumas ir gebėjimas sukelti ligas – yra kontroliuojami kelių genų. Tai reiškia, kad vien galimybė pakeisti šiuos bruožus pareikalautų kelių atsitiktinių, selektyviai naudingų mutacijų, kurios visos įvyktų tuo pačiu metu tame pačiame viruso genome. O tikimybė, kad tai įvyks per trumpą protrūkio laikotarpį, teigia Grubaugh, yra labai maža.

Kadangi atrodo, kad SARS-CoV-2 nelabai mutuoja, bet kokia dabar sukurta vakcina turėtų apsaugoti žmones ilgą laiką.

Panašu, kad COVID-19 pandemiją sukeliantis SARS-CoV-2 virusas mutuoja lėtai. Praėjusią savaitę Johnso Hopkinso universiteto taikomosios fizikos laboratorijos molekulinis genetikas Peteris Thielenas, tyrinėjęs viruso padermes, papasakojo. Washington Post kad tarp Uhane ir JAV cirkuliuojančių padermių yra tik nuo keturių iki 10 genetinių skirtumų – palyginti mažas skaičius.

Šis lėtas mutacijų greitis yra geras vakcinos kūrimo veiksnys, nes vakcinos yra sukurtos tam, kad suteiktų imunitetą nuo specifinių virusų padermių. Kadangi atrodo, kad SARS-CoV-2 nelabai mutuoja, bet kokia dabar sukurta vakcina turėtų apsaugoti žmones ilgą laiką. (Priežastis, kodėl kiekvienais metais mums reikia naujos vakcinos nuo gripo, yra ta, kad gripo virusas turi unikaliai sudėtingą būdą pertvarkyti savo genomą, neatsižvelgiant į mutaciją.)

Žinoma, pavojingos mutacijos tikimybė išlieka, nors ir maža. Ir net jei įvyksta mutacija, kuri turi įtakos perdavimo ar ligos sunkumui, sako Grubaugh Elementarus„Tikriausiai tai nieko nepakeistų, nes kai galėsime patvirtinti, ką daro kokia nors konkreti mutacija, pandemija greičiausiai bus pasibaigusi. [...] Mes tikrai nieko negalime padaryti, išskyrus pastūmėti tai, ką jau darome: socialinį atsiribojimą, stebėjimą, ligoninių pajėgumus, sutarčių atsekimą, vakcinų kūrimą ir pan.


Įvadas

Adaptyviosios evoliucijos dinamika yra sudėtingesnė nei paprasta mutacijų ir atrankos suma dėl kelių evoliucinių įvykių [1], įskaitant retas adaptyvias mutacijas [2, 3, 4, 5, 6, 7, 8], epistazę. [9,10,11] ir kelionės autostopu [12,13,14] genomo lygmeniu ir kloniniai trukdžiai [15], nuo dažnio priklausoma atranka [16] ir genetinis dreifas [17] populiacijos lygiu. Naujausios mielių evoliucijos eksperimento genominės sekos analizės patvirtino, kad adaptyvių genotipų kilimas ir kritimas yra sudėtingi dėl kelionių autostopu ir kloninių trukdžių sutapimo [14].

Nepaisant šios neseniai atskleistos sudėtingos dinamikos, pastovus mutacijų fiksavimo greitis populiacijoje laikomas paprasta filogenetinės analizės taisykle. Remiantis iškastiniais įrašais, molekulinis laikrodis, kuris pirmą kartą buvo pasiūlytas septintajame dešimtmetyje, rodo, kad mutacijos laikui bėgant kaupiasi [18]. Intensyvūs tyrimai iš esmės sukūrė molekulinio laikrodžio koncepciją platesniam pritaikymui [19, 20, 21]. Nors mutacijų fiksavimo greičio pastovumas tam tikru mastu gali skirtis, molekulinis laikrodis tapo paprastu evoliucijos tyrinėtojų įrankiu mutacijų skirtumus paversti filogenetiniais medžiais, kad būtų galima atsekti praeities evoliucinius įvykius [19, 22].

Yra du galimi molekulinio laikrodžio mechanizmai. Pirmasis mechanizmas yra genetinis neutralių mutacijų dreifas, dar vadinamas neutralia evoliucija [23]. Mutacijos, neturinčios įtakos kūno rengybai, dėl riboto populiacijos dydžio gali nukrypti į daugumą dėl stochastinio poveikio. Kadangi mutacijos vyksta neutraliose vietose esant spontaniškoms mutacijų kaupimosi greičiui ir plinta vienodai, mutacijų skirtumas tarp nepriklausomų populiacijų, gautų iš bendro protėvio, didėja per kartas pagal laikrodžio rodyklę, esant spontaniškoms mutacijų kaupimosi greičiui. Selektyvioje aplinkoje neutralias mutacijas, nukreiptas link fiksacijos, pašalina adaptyviosios mutacijos. Kitas mechanizmas yra kelionės autostopu, kai neutralios mutacijos, besikaupiančios atskiruose genomuose, fiksuojamos per adaptyvių mutacijų, kurios tuose pačiuose genomuose įvyko paskutinės, plitimą. Nesvarbu, kuris iš populiacijos genomų įgyja adaptyvią mutaciją, neutralių mutacijų, kurioms reikia keliauti autostopu, skaičius labai nesiskiria, nes visi genomai vienodai kaupia neutralias mutacijas esant tuo pačiu spontaniško mutacijų kaupimosi greičiui, nustatydami neutralių mutacijų molekulinį laikrodį. 24,25,26] Taigi tikimasi, kad neutralių mutacijų fiksavimo greitis keliaujant autostopu bus identiškas spontaniškų mutacijų kaupimosi greičiui, kuris yra toks pat, kaip fiksacijos greitis dėl genetinio dreifo. Pagrindinis skirtumas tarp dviejų neutralių mutacijų fiksavimo mechanizmų yra laiko skalė. Mutacijų fiksacija, kurią sukelia genetinis dreifas, reikalauja daug ilgesnio laiko nei tarpininkaujant autostopui. Teoriškai kartų skaičius yra artimas populiacijos dydžiui genetinio dreifo atveju, tačiau yra toks mažas, kaip atvirkštinis atrankos koeficientas keliaujant autostopu [27].

Nors laboratorinių populiacijų dinamikoje vyksta ir genetinis dreifas, ir kelionės autostopu, tiesioginių įrodymų, kad šie mechanizmai nustato neutralias mutacijas proporcingai kartų skaičiui, nebuvo gauta. Novatoriški eksperimentiniai vaisinių muselių populiacijos dinamikos tyrimai parodė, kad genetinis dreifas fiksuoja neutralius alelius [28], o daugelis tyrimų parodė, kad didelė dalis mutacijų, aptinkamų filogenetiniuose medžiuose ir natūraliose populiacijose, yra priskiriamos fiksacijai dėl genetinio dreifo [27]. Tačiau procesas, kurio metu neutralios mutacijos nuosekliai fiksuojamos genetiniu dreifu, nebuvo tiesiogiai pastebėtas. Nors kelionės autostopu buvo stebimos eksperimentinėse populiacijose [12, 13, 14], eksperimentiniai įrodymai, patvirtinantys nuoseklių kelionių autostopu vaidmenį linijinėje neutralių mutacijų fiksacijoje per kartas, yra riboti. Jei važiuojant autostopu neutralios mutacijos nustatomos tokiu greičiu, kuris yra lygus spontaniškoms mutacijų kaupimosi greičiui, molekulinio laikrodžio sąvoka galėtų būti išplėsta į fitneso didinimo evoliuciją, kurios neapima neutrali Kimuros molekulinės evoliucijos teorija.

Čia pranešame apie pasikartojantį važiavimo autostopu atsiradimą sunkioje selektyvioje aplinkoje, dėl kurios vyksta neutralių mutacijų molekulinė evoliucija, panaši į laikrodį. Anksčiau atlikome evoliucijos eksperimentą, kurio metu E. coli buvo termiškai pritaikytas 44,8°C [29]. Šios evoliucijos metu atlikta genomo analizė atskleidė, kad dauguma sukauptų mutacijų pasikeitė iš teigiamo į neutralų kūno rengybos indėlį. Šiame tyrime pakartojome ir pratęsėme ankstesnį evoliucijos eksperimentą, kad galėtume toliau prisitaikyti prie 46 ° C. Dinamiškas genomo masto mutacijų fiksavimo procesas tarp ankstesnės evoliucijos kartos, kai mutacijų tinkamumo indėlis perėjo iš teigiamo į neutralų, iki paskutinės pasikartojančių evoliucijos linijų kartos, atskleidė, kad autostopu buvo atsakingas už pastovų fiksacijos greitį. neutralių mutacijų, nors genotipų populiacijos dinamika buvo sudėtinga dėl adaptyvių mutacijų ir kloninių trukdžių stochastinio sutapimo. Aptariama galimybė, kad bent kai kurios neutralios mutacijos, susikaupusios praeityje, buvo fiksuotos keliaujant autostopu adaptacinėje evoliucijoje.


Evolutionary Bio HW klausimai

Bajeso metodai: nustato tikimybę, kad hipotetinis medis yra teisingas.

Neutrali evoliucija: pseudogeno mutacija nesukelia pasekmių, o baltymą koduojančio geno mutacija nekeičia baltymo aminorūgščių sekos.

Kiekviena populiacija turi skirtingą astrų su mėlynais arba violetiniais žiedlapiais dažnį. Mokslininkai tiria žiedlapių spalvos geną ir nustato, kad nesinoniminių mutacijų dažnis yra beveik toks pat kaip sinoniminių mutacijų dažnis. -Priimti nulinę neutralios evoliucijos hipotezę

Populiacijos yra skirtingos hidrologijos laukuose. Mokslininkai analizuoja geną, susijusį su šaknų struktūra, ir nustato, kad nesinoniminių mutacijų dažnis yra daug didesnis nei sinoniminių mutacijų dažnis.
– atmesti nulinę neutralios evoliucijos hipotezę

Kailio spalva yra išplėstinis kiškio fenotipas: klaidinga

Šis atvejis yra išplėstinis kadiso fenotipas: Tiesa

Būdami provėžoje, briedžiai tarpusavyje kovoja pirmiausia susimušdami ragus ir bandydami numesti priešininkus ant žemės. Laimėtojas įgyja prieigą prie haremo patelių, kol kitas patinas jam nepateiks iššūkio. Kokia seksualinė atranka gali išlaikyti kovinį elgesį?
- intraseksualinė atranka

Laukinis kalakutas, Meleagris gallopavo, formuoja žieminius pulkus, sudarytus iš vištų patelių ir jauniklių arba gurkšnių patinų. Gobblers pasižymi perdėtomis savybėmis, išskiriančiomis juos iš patelių, įskaitant vatą, snukį ir didelę uodegą. Mažesnį parazitų kiekį turinčios kaukės turi didesnį snukį ir didesnę kaukolės dangtelį. Veisimosi sezono metu gurkšniai šoka įmantrų šokį aplink vištas, kad suviliotų jas poruotis. Susiporavusios patelės tankioje augmenijoje susikuria slaptus lizdus, ​​kuriuose deda ir išperina kiaušinėlius. Kuris veiksnys labiausiai paveiks patelės poros pasirinkimą laukinėje kalakute?
-patino snukio ir kaukolės kepurėlės dydis

Fišerio pabėgimas: patelės mano, kad savavališkas vyriškas bruožas yra patrauklus ir skatina vis ekstremalesnių bruožo versijų evoliuciją, augindamos sūnus, turinčius patrauklų bruožą, ir dukteris, kurios teikia pirmenybę šiam bruožui.

Poliandrija:
Patelė padidina savo palikuonių genetinį kintamumą ir kokybę.
Moteris įgyja papildomų išteklių per vestuvių dovanas.
Moteris turi didesnę traumų tikimybę varžybų metu.

Juoduosius grifus sieja poros ryšys ir tėvų pareigos, kurias sustiprina pulko dinamika.
- monogamija


Medžiagos ir metodai

ŽIV-1 perdavimas

Žmogaus T-ląstelių leukemijos ląstelių linijos MT-2 ir MT-4 [41] buvo gautos pagal AIDS tyrimų ir referencinių reagentų programą, AIDS skyrių, NIAID, NIH iš dr. Douglaso Richmano. Ląstelės buvo laikomos RPMI 1640 terpėje (Sigma-Aldrich, Buchs, Šveicarija), turinčioje 10% veršelio vaisiaus serumo, 100 V/ml penicilino ir 100 μg/ml streptomicino. ŽIV-1 viso ilgio plazmidė pNL43 buvo gauta per AIDS tyrimų ir etaloninių reagentų programą, AIDS skyrių, NIAID, NIH iš dr. Malcolm Martin [42]. Virusas ŽIV-1 NL4-3 buvo sukurtas ir apibūdintas, kaip aprašyta anksčiau [43].

Eksperimentinių linijų MT-2.A, MT-2.B, MT-4.A ir MT-4.B (6 pav.) kultūros buvo auginamos 12 šulinėlių plokštelėse, kur pirmąją eilę sudarė užkrėstos MT- 2 ląstelės ir trečioji užkrėstų MT-4 ląstelių eilė. Neinfekuotos kontrolinės ląstelės antroje eilėje niekada neturėjo ŽIV-1 infekcijos požymių. 0 dieną 2 × 105 ląstelės kiekvienoje replikacijoje ir kiekvienoje ląstelių linijoje buvo užkrėstos ŽIV-1 NL4-3, kai MOI (užkrėtimo dažnis, išmatuotas periferinio kraujo mononuklearinėse ląstelėse) buvo 0,0007, todėl susidarė 4 nepriklausomos ląstelių kultūros. Mes taip pat išmatavome MOI 90 eksperimento ištraukoje, kuri svyravo nuo 0, 012 iki 0, 064. Taigi mūsų eksperimente koinfekcija turėtų būti gana reta. Virusas buvo perkeltas du kartus per savaitę (pakaitomis 3 ir 4 dienas) taip: Užkrėstos ląstelių kultūros buvo resuspenduojamos. Iš viso 2 × 105 neužkrėstų MT-2 ląstelių buvo pasėtos 1 μl ląstelių suspensijos, o MT-4 ląstelių linijos - 3 μl.


Lyginamasis mutacijų dažnio tyrimo metodas

Pakeitimų tyrimas sinoniminėse svetainėse

Skirtingai nuo situacijos, stebimos lyginant žmogaus ir pelės homologus, sinoniminiai pakeitimo rodikliai (Ks) E. coliS. enterica homologai apėmė beveik dvi eiles, o to nebūtų buvę galima tikėtis, jei šiose vietose vyktų daugiau ar mažiau atsitiktinis mutacijos procesas. Viena iš šio nukrypimo nuo neutralių lūkesčių priežasčių buvo išaiškinta dabar klasikiniame Sharpo ir Li (1987) straipsnyje. Jie parodė, kad sinonimų pakeitimo rodiklių skirtumai tarp E. coli– Salmonelių homologai atsirado dėl adaptyvaus kodono paklaidos, todėl labai transkribuoti genai naudoja labai ribotą kodonų telkinį, o tai skatina transliacijos efektyvumą. Genai, kurie yra labiau išreikšti, turi stipresnį kodono paklaidą, todėl sinoniminėse vietose skiriasi mažesnė atranka dėl kodono lygyje veikiančios atrankos (1 pav.a).

Todėl norint įvertinti pagrindinius mutacijų dažnius ir modelius tiriant variacijas sinoniminėse vietose, reikia pašalinti adaptyvaus kodono paklaidos poveikį. Tai buvo padaryta dviem būdais: galima atsižvelgti į visus turimus genus ir skaičiais išskirti kodono paklaidos poveikį arba, alternatyviai, iš analizės galima pašalinti visus labai šališkus genus. Kaip aptarta toliau, ištyrus arba lyginant nukleotidų sekas buvo galima padaryti daug išvadų apie mutacijos procesą enterinėse bakterijose.

Chromosomų vieta ir pakeitimo greitis

Be kodono naudojimo šališkumo poveikio atskleidimo, homologinių genų palyginimai iš E. coli ir S. enterica taip pat atskleidė, kad pakeitimų greitis didėja didėjant atstumui nuo replikacijos pradžios (1 pav.).b). Įvertinus kodonų paklaidų skirtumus, abiejų rūšių genai, esantys arčiau replikacijos pradžios, turi maždaug pusę pakeitimo laipsnio, palyginti su genais, esančiais arčiau galo (Sharp ir kt., 1989). Pirminis šio „atstumo efekto“ pripažinimas buvo pagrįstas palyginti nedaugeliu (n = 67) homologinių genų poros, o reikšmingą ryšį daugiausia lėmė ribotas mažai besiskiriančių genų rinkinys netoli replikacijos pradžios (atviri apskritimai, 1 pav.). Tačiau pakartotinis atstumo efekto tyrimas naudojant visą homologinių genų, kurių chromosomų padėtis yra išsaugota, komplementą. E. coli ir S. enterica patvirtino pradines išvadas, taip pat atskleidė panašų ryšį tarp genų vietos ir sekos skirtumų daugelyje, bet ne visuose, sekvenuotų bakterijų genomų (Mira ir Ochman 2002).

Iš pradžių buvo manoma, kad atstumo efektas yra dažnesnio rekombinacinio atstatymo arba šališkos genų konversijos rezultatas, atsirandantis dėl didesnės genų dozės šalia kilmės, kuri pasiekiama esant daugybei replikacijos šakučių (Sharp ir kt., 1989 Sharp, 1991, Birky ir Walsh, 1992). ). Kadangi nauji replikacijos raundai gali prasidėti dar nepasibaigus ankstesniam, genai, esantys arčiau kilmės, bus keliomis kopijomis, leidžiančiais koreguoti su netoliese esančiu homologu. Nors ši hipotezė yra patraukli, pakaitinių modelių tyrimas nepatvirtina tokio mechanizmo. Lyginant su E. coliS. enterica homologų, atstumo efektą pirmiausia sukelia padidėjęs tam tikrų transversijų greitis šalia replikacijos galo (Mira ir Ochman, 2002, Daubin ir Perriere, 2003), ir sunku suprasti, kaip tai gali atsirasti dėl nediskriminuojamo atkūrimo proceso, pavyzdžiui, genų konversijos. arba homologiniai mainai. Taigi, atstumo efektas labiau tikėtinas dėl to, kad padaugėja tam tikrų pakeitimų (arba nepataisoma), kai replikacijos šakės artėja prie galo.

Perėjimas prieš transversijas

Jei visos mutacijos būtų vienodai tikėtinos, transversijos įvyktų dvigubai dažniau nei perėjimai, tačiau pirminis mitochondrijų DNR sekų palyginimas primatų linijose atskleidė, kad perėjimų skaičius gerokai viršija transversijų skaičių (Brown ir kt., 1982). Daugelyje organizmų buvo pastebėtas pakaitinis poslinkis į perėjimus ir rekonstruojant pakaitus keliuose namų tvarkymo genuose, suskirstytuose į kelias padermes. E. coli ir S. enterica, keturis kartus išsigimusiose vietose perėjimų ir transversijų santykis yra maždaug 2,5:1 (Francino ir kt., 1996). Tokios mutacijos paklaidos turėtų būti vertinamos keturis kartus išsigimusiose vietose, nes sinoniminiai pokyčiai dvigubai išsigimusiose vietose beveik išimtinai apima perėjimus. Kaip minėta pirmiau, kai kurios keturis kartus išsigimusios vietos turi būti atrenkamos siekiant transliacijos efektyvumo, tačiau jos vis tiek gali rodyti neutralaus pakaitų modelio paklaidas, o enterinėse bakterijose – perėjimus.

Bazinė kompozicija

Kadangi trečiosios kodonų pozicijos iš esmės yra išsigimusios – 70 % pokyčių trečiosiose kodono pozicijose yra sinonimai – manoma, kad šių vietų bazinė sudėtis atskleidžia pagrindinį genomo mutacijos paklaidą. G + C kiekis trečiosiose kodonų padėtyse yra nepaprastai įvairus tarp bakterijų rūšių – nuo ​​10% iki 90% (Muto ir Osawa 1987), o bazinės sudėties skirtumų tarp bakterijų stebėjimas buvo pradinės formulės pagrindas. neutrali teorija (Sueoka 1962, 1988). Į E. coli ir S. enterica, bendra bazių sudėtis trečiosiose kodono padėtyse svyruoja nuo 56% iki 59% G + C, o tai rodo tendenciją konvertuoti G · C → A · T bazių poras prieš atvirkštines mutacijas.

Genų ekspresijos poveikis pakeitimo greičiui

Tiek Berg ir Martelius (1995), tiek Eyre-Walker ir Bulmer (1995) laikėsi teorinio požiūrio, nagrinėdami ryšį tarp pakeitimo greičio ir genų ekspresijos lygių. Atsižvelgus į transliacijos efektyvumo atrankos poveikį kodono naudojimui E. coliS. enterica homologai, abu tyrimai teigė, kad mutacijų dažnis sumažėja, galbūt net tris kartus, esant genų ekspresijos lygiui, o tai reiškia, kad transkripcija sumažina tam tikrų klasių mutacijų dažnį.

Absoliutus evoliucijos greitis

Bakterijų iškastinio įrašo nebuvimas sužlugdė daugumą bandymų apskaičiuoti tikrąjį jų pakeitimo greitį per evoliucijos laikotarpį. Tačiau kai kurioms bakterijų rūšims skirtumų laikai buvo šiek tiek patikimai datuojami remiantis ekologiniais ar geologiniais įrodymais, taip suteikiant galimybę įvertinti absoliučius sekos evoliucijos greičius. Remiantis kalibruotais ribosomų RNR skirtumo rodikliais, padalijimas tarp E. coli ir S. enterica buvo apskaičiuota, kad tai įvyko maždaug 100 MYA, o data, kuri maždaug sutampa su pagrindinės nišos atsiradimu E. coli, žinduolių žarnynas (Ochman ir Wilson 1988). Panaši skirtumo data už E. coli ir S. enterica buvo gautas darant prielaidą, kad visuotinai pasiskirstę baltymai žarnyne esančiose bakterijose vystosi tokiu pat greičiu kaip ir žinduolių organizme (Doolittle ir kt., 1996). Atsižvelgiant į vidutinį skirtumą sinoniminėse vietose (Ks) 0,9 for E. coliS. enterica homologai, taikant šią datą gaunamas 0,45% pakeitimo koeficientas vienoje vietoje. Nors data, priskirta padalijimui tarp E. coli ir S. enterica Galima suabejoti, panašus sinoniminis pakeitimo greitis buvo apskaičiuotas ir kitoms bakterijoms, ypač endosimbiontams, kurių išsiskyrimo laikas buvo gautas iš jų vabzdžių šeimininkų išsiskyrimo datos, pagrįstos iškastinėmis medžiagomis (Moran ir kt., 1993).


Turinys

Genetinio dreifo procesą galima iliustruoti naudojant 20 rutuliukų indelyje, vaizduojančių 20 populiacijos organizmų. [8] Laikykite šį rutuliukų indelį pradine populiacija. Pusė stiklainio rutuliukų yra raudonos, o pusė mėlynos spalvos, kiekviena spalva atitinka skirtingą vieno geno populiacijos alelį. Kiekvienoje naujoje kartoje organizmai dauginasi atsitiktinai. Norėdami pavaizduoti šią reprodukciją, atsitiktinai pasirinkite marmurą iš originalaus stiklainio ir įdėkite naują tos pačios spalvos marmurą į naują stiklainį. Tai yra originalaus marmuro „palikuonis“, o tai reiškia, kad originalus marmuras lieka jo stiklainyje. Kartokite šį procesą, kol antrajame stiklainyje atsiras 20 naujų rutuliukų. Antrajame indelyje dabar bus 20 „palikuonių“, arba įvairių spalvų rutuliukų. Jei antrajame stiklainyje nėra tiksliai 10 raudonų rutuliukų ir 10 mėlynų rutuliukų, alelių dažniuose įvyko atsitiktinis poslinkis.

Jei šis procesas kartojamas keletą kartų, kiekvienos kartos raudonų ir mėlynų rutuliukų skaičius svyruos. Kartais stiklainis turi daugiau raudonų rutuliukų nei jo „pagrindinis“, o kartais daugiau mėlynos spalvos. Šis svyravimas yra analogiškas genetiniam dreifui – populiacijos alelių dažnio pokyčiui, atsirandančiam dėl atsitiktinio alelių pasiskirstymo iš vienos kartos į kitą.

Netgi gali būti, kad vienoje kartoje nepasirenkami tam tikros spalvos rutuliukai, tai reiškia, kad jie neturi palikuonių. Šiame pavyzdyje, jei nepasirenkami jokie raudoni rutuliukai, naujai kartai atstovaujančiame stiklainyje yra tik mėlyni palikuonys. Jei taip atsitiks, raudonasis alelis buvo visam laikui prarastas populiacijoje, o likęs mėlynas alelis tapo fiksuotas: visos ateities kartos yra visiškai mėlynos. Mažose populiacijose fiksacija gali įvykti vos per kelias kartas.

Genetinio dreifo mechanizmus galima iliustruoti supaprastintu pavyzdžiu. Apsvarstykite labai didelę bakterijų koloniją, išskirtą tirpalo laše. Bakterijos yra genetiškai identiškos, išskyrus vieną geną su dviem pažymėtais aleliais A ir B. A ir B yra neutralūs aleliai, o tai reiškia, kad jie neturi įtakos bakterijų gebėjimui išgyventi ir daugintis, visos bakterijos šioje kolonijoje turi vienodą galimybę išgyventi ir daugintis. Tarkime, kad pusė bakterijų turi alelį A o kita pusė turi alelį B. Taigi A ir B kiekvieno alelio dažnis yra 1/2.

Tada tirpalo lašas susitraukia, kol jame užtenka maisto keturioms bakterijoms palaikyti. Visos kitos bakterijos miršta nesidaugindamos. Tarp keturių išgyvenusių yra šešiolika galimų derinių A ir B aleliai:

Kadangi visos bakterijos pradiniame tirpale išgyvens vienodai, kai tirpalas susitraukia, keturi išgyvenusieji yra atsitiktinis mėginys iš pradinės kolonijos. Tikimybė, kad kiekvienas iš keturių išgyvenusių žmonių turi tam tikrą alelį, yra 1/2, taigi tikimybė, kad tirpalui susitraukus įvyks koks nors konkretus alelių derinys, yra

(Pradinis populiacijos dydis yra toks didelis, kad atranka veiksmingai atliekama pakeitus). Kitaip tariant, kiekviena iš šešiolikos galimų alelių derinių yra vienodai tikėtina, o tikimybė yra 1/16.

Skaičiuojant derinius su tuo pačiu skaičiumi A ir B, gauname tokią lentelę.

A B Deriniai Tikimybė
4 0 1 1/16
3 1 4 4/16
2 2 6 6/16
1 3 4 4/16
0 4 1 1/16

Kaip parodyta lentelėje, bendras kombinacijų, turinčių tą patį skaičių, skaičius A aleliai nuo B aleliai yra šeši, o šio derinio tikimybė yra 6/16. Bendras kitų kombinacijų skaičius yra dešimt, todėl nevienodo skaičiaus tikimybė A ir B aleliai yra 10/16. Taigi, nors pradinė kolonija prasidėjo tuo pačiu skaičiumi A ir B alelių, labai gali būti, kad likusioje keturių narių populiacijoje alelių skaičius nebus lygus. Tiesą sakant, vienodi skaičiai yra mažiau tikėtini nei nelygūs skaičiai. Pastaruoju atveju įvyko genetinis dreifas, nes populiacijos alelių dažnis pasikeitė dėl atsitiktinės atrankos. Šiame pavyzdyje populiacija susitraukė tik su keturiais atsitiktiniais išgyvenusiais, reiškiniu, vadinamu gyventojų kliūtimi.

Alelio kopijų skaičiaus tikimybės A (arba B), kurie išgyvena (nurodyta paskutiniame aukščiau pateiktos lentelės stulpelyje), gali būti apskaičiuojami tiesiogiai iš dvinario skirstinio, kur sėkmės tikimybė (tikimybė, kad bus tam tikras alelis) yra 1/2 (t. y. tikimybė, kad yra k kopijų A (arba B) aleliai derinyje) pateikiama pagal

kur n=4 yra išgyvenusių bakterijų skaičius.

Matematiniai genetinio dreifo modeliai gali būti sukurti naudojant šakojimosi procesus arba difuzijos lygtį, apibūdinančią alelių dažnio pokyčius idealizuotoje populiacijoje. [9]

Wright-Fisher modelis Redaguoti

Apsvarstykite geną su dviem aleliais, A arba B. Diploidinėse populiacijose, susidedančiose iš N asmenų yra 2N kiekvieno geno kopijos. Asmuo gali turėti dvi to paties alelio kopijas arba du skirtingus alelius. Galime vadinti vieno alelio dažnį p o kito dažnis q. Wright-Fisher modelis (pavadintas Sewall Wright ir Ronald Fisher vardu) daro prielaidą, kad kartos nesutampa (pavyzdžiui, vienmečiai augalai turi lygiai vieną kartą per metus) ir kad kiekviena naujos kartos geno kopija yra nupiešta nepriklausomai atsitiktinai. iš visų senosios kartos geno kopijų. Formulė, skirta apskaičiuoti tikimybę gauti k alelio, kuris turėjo dažnį, kopijos p paskutinėje kartoje yra tada [10] [11]

kur simbolis "!" reiškia faktorių funkciją. Ši išraiška taip pat gali būti suformuluota naudojant dvinarį koeficientą,

Morano modelis Edit

Morano modelis daro prielaidą, kad kartos persidengia. Kiekviename laiko etape pasirenkamas vienas individas daugintis, o vienas individas – mirti. Taigi kiekviename laiko žingsnyje tam tikro alelio kopijų skaičius gali padidėti vienu, sumažėti vienu arba likti toks pat. Tai reiškia, kad perėjimo matrica yra trikampė, o tai reiškia, kad matematiniai sprendimai yra lengvesni Morano modeliui nei Wright-Fisher modeliui. Kita vertus, kompiuterinį modeliavimą paprastai lengviau atlikti naudojant Wright-Fisher modelį, nes reikia skaičiuoti mažiau laiko žingsnių. Morano modelyje reikia N laiko žingsnius pergyventi vieną kartą, kur N yra efektyvus populiacijos dydis. Wright-Fisher modelyje reikia tik vieno. [12]

Praktiškai Morano ir Wright-Fisher modeliai duoda kokybiškai panašius rezultatus, tačiau Morano modelyje genetinis dreifas vyksta dvigubai greičiau.

Kiti drifto modeliai Edit

Jei palikuonių skaičiaus dispersija yra daug didesnė nei gaunama pagal Wright-Fisher modelio binominį pasiskirstymą, tada, atsižvelgiant į tą patį bendrą genetinio dreifo greitį (variacijos efektyvų populiacijos dydį), genetinis dreifas yra mažiau galinga jėga. palyginti su atranka. [13] Net ir esant tokiai pačiai dispersijai, jei didesni palikuonių skaičiaus pasiskirstymo momentai viršija dvinario pasiskirstymo momentus, genetinio dreifo jėga vėlgi labai susilpnėja. [14]

Atsitiktiniai efektai, išskyrus atrankos klaidą Redaguoti

Atsitiktinius alelių dažnių pokyčius taip pat gali sukelti kiti efektai, o ne atrankos klaida, pavyzdžiui, atsitiktiniai atrankos slėgio pokyčiai. [15]

One important alternative source of stochasticity, perhaps more important than genetic drift, is genetic draft. [16] Genetic draft is the effect on a locus by selection on linked loci. Genetinės traukos matematinės savybės skiriasi nuo genetinio dreifo savybių. [17] The direction of the random change in allele frequency is autocorrelated across generations. [2]

The Hardy–Weinberg principle states that within sufficiently large populations, the allele frequencies remain constant from one generation to the next unless the equilibrium is disturbed by migration, genetic mutations, or selection. [18]

However, in finite populations, no new alleles are gained from the random sampling of alleles passed to the next generation, but the sampling can cause an existing allele to disappear. Because random sampling can remove, but not replace, an allele, and because random declines or increases in allele frequency influence expected allele distributions for the next generation, genetic drift drives a population towards genetic uniformity over time. When an allele reaches a frequency of 1 (100%) it is said to be "fixed" in the population and when an allele reaches a frequency of 0 (0%) it is lost. Smaller populations achieve fixation faster, whereas in the limit of an infinite population, fixation is not achieved. Once an allele becomes fixed, genetic drift comes to a halt, and the allele frequency cannot change unless a new allele is introduced in the population via mutation or gene flow. Taigi, net jei genetinis dreifas yra atsitiktinis, be krypties procesas, jis laikui bėgant pašalina genetinę variaciją. [19]

Rate of allele frequency change due to drift Edit

Assuming genetic drift is the only evolutionary force acting on an allele, after t generations in many replicated populations, starting with allele frequencies of p ir q, the variance in allele frequency across those populations is

Time to fixation or loss Edit

Assuming genetic drift is the only evolutionary force acting on an allele, at any given time the probability that an allele will eventually become fixed in the population is simply its frequency in the population at that time. [21] For example, if the frequency p for allele A is 75% and the frequency q for allele B is 25%, then given unlimited time the probability A will ultimately become fixed in the population is 75% and the probability that B will become fixed is 25%.

The expected number of generations for fixation to occur is proportional to the population size, such that fixation is predicted to occur much more rapidly in smaller populations. [22] Normally the effective population size, which is smaller than the total population, is used to determine these probabilities. The effective population (Ne) takes into account factors such as the level of inbreeding, the stage of the lifecycle in which the population is the smallest, and the fact that some neutral genes are genetically linked to others that are under selection. [13] The effective population size may not be the same for every gene in the same population. [23]

One forward-looking formula used for approximating the expected time before a neutral allele becomes fixed through genetic drift, according to the Wright–Fisher model, is

kur T is the number of generations, Ne is the effective population size, and p is the initial frequency for the given allele. The result is the number of generations expected to pass before fixation occurs for a given allele in a population with given size (Ne) and allele frequency (p). [24]

The expected time for the neutral allele to be lost through genetic drift can be calculated as [10]

When a mutation appears only once in a population large enough for the initial frequency to be negligible, the formulas can be simplified to [25]

for average number of generations expected before fixation of a neutral mutation, and

for the average number of generations expected before the loss of a neutral mutation. [26]

Time to loss with both drift and mutation Edit

The formulae above apply to an allele that is already present in a population, and which is subject to neither mutation nor natural selection. If an allele is lost by mutation much more often than it is gained by mutation, then mutation, as well as drift, may influence the time to loss. If the allele prone to mutational loss begins as fixed in the population, and is lost by mutation at rate m per replication, then the expected time in generations until its loss in a haploid population is given by

where γ is Euler's constant. [27] The first approximation represents the waiting time until the first mutant destined for loss, with loss then occurring relatively rapidly by genetic drift, taking time Ne ≪ 1/m. The second approximation represents the time needed for deterministic loss by mutation accumulation. In both cases, the time to fixation is dominated by mutation via the term 1/m, and is less affected by the effective population size.

In natural populations, genetic drift and natural selection do not act in isolation both phenomena are always at play, together with mutation and migration. Neutral evolution is the product of both mutation and drift, not of drift alone. Similarly, even when selection overwhelms genetic drift, it can only act on variation that mutation provides.

While natural selection has a direction, guiding evolution towards heritable adaptations to the current environment, genetic drift has no direction and is guided only by the mathematics of chance. [28] As a result, drift acts upon the genotypic frequencies within a population without regard to their phenotypic effects. In contrast, selection favors the spread of alleles whose phenotypic effects increase survival and/or reproduction of their carriers, lowers the frequencies of alleles that cause unfavorable traits, and ignores those that are neutral. [29]

The law of large numbers predicts that when the absolute number of copies of the allele is small (e.g., in small populations), the magnitude of drift on allele frequencies per generation is larger. The magnitude of drift is large enough to overwhelm selection at any allele frequency when the selection coefficient is less than 1 divided by the effective population size. Non-adaptive evolution resulting from the product of mutation and genetic drift is therefore considered to be a consequential mechanism of evolutionary change primarily within small, isolated populations. [30] The mathematics of genetic drift depend on the effective population size, but it is not clear how this is related to the actual number of individuals in a population. [16] Genetic linkage to other genes that are under selection can reduce the effective population size experienced by a neutral allele. With a higher recombination rate, linkage decreases and with it this local effect on effective population size. [31] [32] This effect is visible in molecular data as a correlation between local recombination rate and genetic diversity, [33] and negative correlation between gene density and diversity at noncoding DNA regions. [34] Stochasticity associated with linkage to other genes that are under selection is not the same as sampling error, and is sometimes known as genetic draft in order to distinguish it from genetic drift. [16]

When the allele frequency is very small, drift can also overpower selection even in large populations. For example, while disadvantageous mutations are usually eliminated quickly in large populations, new advantageous mutations are almost as vulnerable to loss through genetic drift as are neutral mutations. Not until the allele frequency for the advantageous mutation reaches a certain threshold will genetic drift have no effect. [29]

A population bottleneck is when a population contracts to a significantly smaller size over a short period of time due to some random environmental event. In a true population bottleneck, the odds for survival of any member of the population are purely random, and are not improved by any particular inherent genetic advantage. The bottleneck can result in radical changes in allele frequencies, completely independent of selection. [35]

The impact of a population bottleneck can be sustained, even when the bottleneck is caused by a one-time event such as a natural catastrophe. An interesting example of a bottleneck causing unusual genetic distribution is the relatively high proportion of individuals with total rod cell color blindness (achromatopsia) on Pingelap atoll in Micronesia. After a bottleneck, inbreeding increases. This increases the damage done by recessive deleterious mutations, in a process known as inbreeding depression. The worst of these mutations are selected against, leading to the loss of other alleles that are genetically linked to them, in a process of background selection. [2] For recessive harmful mutations, this selection can be enhanced as a consequence of the bottleneck, due to genetic purging. This leads to a further loss of genetic diversity. In addition, a sustained reduction in population size increases the likelihood of further allele fluctuations from drift in generations to come.

A population's genetic variation can be greatly reduced by a bottleneck, and even beneficial adaptations may be permanently eliminated. [36] The loss of variation leaves the surviving population vulnerable to any new selection pressures such as disease, climatic change or shift in the available food source, because adapting in response to environmental changes requires sufficient genetic variation in the population for natural selection to take place. [37] [38]

There have been many known cases of population bottleneck in the recent past. Prior to the arrival of Europeans, North American prairies were habitat for millions of greater prairie chickens. In Illinois alone, their numbers plummeted from about 100 million birds in 1900 to about 50 birds in the 1990s. The declines in population resulted from hunting and habitat destruction, but a consequence has been a loss of most of the species' genetic diversity. DNA analysis comparing birds from the mid century to birds in the 1990s documents a steep decline in the genetic variation in just the latter few decades. Currently the greater prairie chicken is experiencing low reproductive success. [39]

However, the genetic loss caused by bottleneck and genetic drift can increase fitness, as in Ehrlichia. [40]

Over-hunting also caused a severe population bottleneck in the northern elephant seal in the 19th century. Their resulting decline in genetic variation can be deduced by comparing it to that of the southern elephant seal, which were not so aggressively hunted. [41]

Founder effect Edit

The founder effect is a special case of a population bottleneck, occurring when a small group in a population splinters off from the original population and forms a new one. The random sample of alleles in the just formed new colony is expected to grossly misrepresent the original population in at least some respects. [42] It is even possible that the number of alleles for some genes in the original population is larger than the number of gene copies in the founders, making complete representation impossible. When a newly formed colony is small, its founders can strongly affect the population's genetic make-up far into the future.

A well-documented example is found in the Amish migration to Pennsylvania in 1744. Two members of the new colony shared the recessive allele for Ellis–Van Creveld syndrome. Members of the colony and their descendants tend to be religious isolates and remain relatively insular. As a result of many generations of inbreeding, Ellis–Van Creveld syndrome is now much more prevalent among the Amish than in the general population. [29] [43]

The difference in gene frequencies between the original population and colony may also trigger the two groups to diverge significantly over the course of many generations. As the difference, or genetic distance, increases, the two separated populations may become distinct, both genetically and phenetically, although not only genetic drift but also natural selection, gene flow, and mutation contribute to this divergence. This potential for relatively rapid changes in the colony's gene frequency led most scientists to consider the founder effect (and by extension, genetic drift) a significant driving force in the evolution of new species. Sewall Wright was the first to attach this significance to random drift and small, newly isolated populations with his shifting balance theory of speciation. [44] Following after Wright, Ernst Mayr created many persuasive models to show that the decline in genetic variation and small population size following the founder effect were critically important for new species to develop. [45] However, there is much less support for this view today since the hypothesis has been tested repeatedly through experimental research and the results have been equivocal at best. [46]

The role of random chance in evolution was first outlined by Arend L. Hagedoorn and A. C. Hagedoorn-Vorstheuvel La Brand in 1921. [47] They highlighted that random survival plays a key role in the loss of variation from populations. Fisher (1922) responded to this with the first, albeit marginally incorrect, mathematical treatment of the 'Hagedoorn effect'. [48] Notably, he expected that many natural populations were too large (an N

10,000) for the effects of drift to be substantial and thought drift would have an insignificant effect on the evolutionary process. The corrected mathematical treatment and term "genetic drift" was later coined by a founder of population genetics, Sewall Wright. His first use of the term "drift" was in 1929, [49] though at the time he was using it in the sense of a directed process of change, or natural selection. Random drift by means of sampling error came to be known as the "Sewall–Wright effect," though he was never entirely comfortable to see his name given to it. Wright referred to all changes in allele frequency as either "steady drift" (e.g., selection) or "random drift" (e.g., sampling error). [50] "Drift" came to be adopted as a technical term in the stochastic sense exclusively. [51] Today it is usually defined still more narrowly, in terms of sampling error, [52] although this narrow definition is not universal. [53] [54] Wright wrote that the "restriction of "random drift" or even "drift" to only one component, the effects of accidents of sampling, tends to lead to confusion." [50] Sewall Wright considered the process of random genetic drift by means of sampling error equivalent to that by means of inbreeding, but later work has shown them to be distinct. [55]

In the early days of the modern evolutionary synthesis, scientists were beginning to blend the new science of population genetics with Charles Darwin's theory of natural selection. Within this framework, Wright focused on the effects of inbreeding on small relatively isolated populations. He introduced the concept of an adaptive landscape in which phenomena such as cross breeding and genetic drift in small populations could push them away from adaptive peaks, which in turn allow natural selection to push them towards new adaptive peaks. [56] Wright thought smaller populations were more suited for natural selection because "inbreeding was sufficiently intense to create new interaction systems through random drift but not intense enough to cause random nonadaptive fixation of genes." [57]

Wright's views on the role of genetic drift in the evolutionary scheme were controversial almost from the very beginning. One of the most vociferous and influential critics was colleague Ronald Fisher. Fisher conceded genetic drift played some role in evolution, but an insignificant one. Fisher has been accused of misunderstanding Wright's views because in his criticisms Fisher seemed to argue Wright had rejected selection almost entirely. To Fisher, viewing the process of evolution as a long, steady, adaptive progression was the only way to explain the ever-increasing complexity from simpler forms. But the debates have continued between the "gradualists" and those who lean more toward the Wright model of evolution where selection and drift together play an important role. [58]

In 1968, Motoo Kimura rekindled the debate with his neutral theory of molecular evolution, which claims that most of the genetic changes are caused by genetic drift acting on neutral mutations. [6] [7]

The role of genetic drift by means of sampling error in evolution has been criticized by John H. Gillespie [59] and William B. Provine, who argue that selection on linked sites is a more important stochastic force.


2. The Hardy-Weinberg Principle

The Hardy-Weinberg principle, discovered independently by G.H. Hardy and W. Weinberg in 1908, is one of the simplest and most important principles in population genetics. To illustrate the principle, consider a large population of sexually reproducing organisms. The organisms are assumed to be diploids, meaning that they contain two copies of each chromosome, one received from each parent. The gametes they produce are haploidas, meaning that they contain only one of each chromosome pair. During sexual fusion, two haploid gametes fuse to form a diploid zygote, which then grows and develops into an adult organism. Most multi-celled animals, and many plants, have a lifecycle of this sort.

Suppose that at a given locus, or chromosomal &lsquoslot&rsquo, there are two possible alleles, A1 ir A2 the locus is assumed to be on an autosome, not a sex chromosome. With respect to the locus in question, there are three possible genotypes in the population, A1A1, A1A2 ir A2A2 (just as in Mendel's pea plant example above). Organisms with the A1A1 ir A2A2 genotypes are called homozygotes those with the A1A2 genotype are heterozygotes. The proportions, or relative frequencies, of the three genotypes in the overall population may be denoted f(A1A1), f(A1A2) ir f(A2A2) respectively, where f(A1A1) + f(A1A2) + f(A2A2) = 1. It is assumed that these genotypic frequencies are the same for both males and females. The relative frequencies of the A ir B alleles in the population may be denoted p ir q, kur p + q = 1.

The Hardy-Weinberg principle is about the relation between the allelic and the genotypic frequencies. It states that if mating is random in the population, and if the evolutionary forces of natural selection, mutation, migration and drift are absent, then in the offspring generation the genotypic and allelic frequencies will be related by the following simple equations:

Random mating means the absence of a genotypic correlation between mating partners, i.e. the probability that a given organism mates with an A1A1 partner, for example, does not depend on the organism's own genotype, and similarly for the probability of mating with a partner of one of the other two types.

That random mating will lead the genotypes to be in the above proportions (so-called Hardy-Weinberg proportions) is a consequence of Mendel's law of segregation. To see this, note that random mating is in effect equivalent to offspring being formed by randomly picking pairs of gametes from a large &lsquogamete pool&rsquo and fusing them into a zygote. The gamete pool contains all the successful gametes of the parent organisms. Since we are assuming the absence of selection, all parents contribute equal numbers of gametes to the pool. By the law of segregation, an A1A2 heterozygote produces gametes bearing the A1 ir A2 alleles in equal proportion. Therefore, the relative frequencies of the A ir B alleles in the gamete pool will be the same as in the parental population, namely p ir q atitinkamai. Given that the gamete pool is very large, when we pick pairs of gametes from the pool at random, we will get the ordered genotypic pairs <A1A1>, <A1A2>, <A2A1>, <A2A2> in the proportions p 2 :pq:qp:q 2 . But order does not matter, so we can regard the <A1A2> ir <A2A1> pairs as equivalent, giving the Hardy-Weinberg proportions for the unordered offspring genotypes.

This simple derivation of the Hardy-Weinberg principle deals with two alleles at a single locus, but can easily be extended to multiple alleles. (Extension to more than one locus is trickier see section 3.6, &lsquoTwo-Locus Models and Linkage&rsquo, below.) For the multi-allelic case, suppose there are n alleles at the locus, A1 &hellip An, with relative frequencies of p1 &hellip pn respectively, where p1 + p2 + &hellip + pn = 1. Assuming again that the population is large, mating is random, evolutionary forces are absent, and Mendel's law of segregation holds, then in the offspring generation the frequency of the AiAi genotype will be pi 2 , and the frequency of the (unordered) AiAj genotipas (i &ne j) will be 2pipj. It is easy to see that the two allele case above is a special case of this generalized principle.

Importantly, whatever the initial genotypic proportions, random mating will automatically produce offspring in Hardy-Weinberg proportions (for one-locus genotypes). So if generations are non-overlapping, i.e. parents die as soon as they have reproduced, just one round of random mating is needed to bring about Hardy-Weinberg proportions in the whole population if generations overlap, more than one round of random mating is needed. Once Hardy-Weinberg proportions have been achieved, they will be maintained in subsequent generations so long as the population continues to mate at random and is unaffected by evolutionary forces such as selection, mutation etc. The population is then said to be in Hardy-Weinberg equilibrium&mdashmeaning that the genotypic proportions are constant from generation to generation.

The importance of the Hardy-Weinberg principle lies in the fact that it contains the solution to the problem of blending that troubled Darwin. As we saw, Jenkins argued that with sexual reproduction, the variation in the population would be exhausted very rapidly. But the Hardy-Weinberg principle teaches us that this is not so. Sexual reproduction has no inherent tendency to destroy the genotypic variation present in the population, for the genotypic proportions remain constant over generations, given the assumptions noted above. Tai tiesa natūrali atranka often tends to destroy variation, and is thus a homogenizing force but this is a quite different matter. The &lsquoblending&rsquo objection was that sexual mixing pats would produce homogeneity, even in the absence of selection, and the Hardy-Weinberg principle shows that this is untrue.

Another benefit of the Hardy-Weinberg principle is that it greatly simplifies the task of modelling evolutionary change. When a population is in Hardy-Weinberg equilibrium, it is possible to track the genotypic composition of the population by directly tracking the allelic frequencies (or gametic frequencies). That this is so is clear&mdashfor if we know the relative frequencies of all the alleles (at a single locus), and know that the population is in Hardy-Weinberg equilibrium, the entire genotype frequency distribution can be easily computed. Were the population not in Hardy-Weinberg equilibrium, we would need to explicitly track the genotype frequencies themselves, which is more complicated.

Primarily for this reason, many population-genetic models assume that Hardy-Weinberg equilibrium obtains as we have seen, this is tantamount to assuming that mating is random with respect to genotype. But is this assumption empirically plausible? The answer is sometimes but not always. In the human population, for example, mating is close to random with respect to ABO blood group, so the genotype that determines blood group is found in approximately Hardy-Weinberg proportions in many populations (Hartl 1980). But mating is not random with respect to height on the contrary, people tend to choose mates similar in height to themselves. So if we consider a genotype that influences height, mating will not be random with respect to this genotype (see section 3.5 &lsquoNon-Random Mating&rsquo).

The geneticist W.J. Ewens has written of the Hardy-Weinberg principle, &lsquoit does not often happen that the most important theorem in any subject is the easiest and most readily derived theorem for that subject&rsquo (1969, p. 1). The main importance of the principle, as Ewens stresses, is not the gain in mathematical simplicity that it permits, which is simply a beneficial side effect, but rather what it teaches us about the preservation of genetic variation in a sexually reproducing population.


Nuorodos

Conant, G. C. & Wolfe, K. H. Turning a hobby into a job: how duplicated genes find new functions. Gamtos kunigas Genet. 9, 938–950 (2008).

Innan, H. & Kondrashov, F. The evolution of gene duplications: classifying and distinguishing between models. Gamtos kunigas Genet. 11, 97–108 (2010).

DePristo, M. A., Weinreich, D. M. & Hartl, D. L. Missense meanderings in sequence space: a biophysical view of protein evolution. Gamtos kunigas Genet. 6, 678–687 (2005).

Pal, C., Papp, B. & Lercher, M. J. An integrated view of protein evolution. Gamtos kunigas Genet. 7, 337–348 (2006).

Dean, A. M. & Thornton, J. W. Mechanistic approaches to the study of evolution: the functional synthesis. Gamtos kunigas Genet. 8, 675–688 (2007).

Tokuriki, N. & Tawfik, D. S. Stability effects of mutations and protein evolvability. Curr. Nuomonė. Struktūra. Biol. 19, 596–604 (2009).

Eyre-Walker, A. & Keightley, P. D. The distribution of fitness effects of new mutations. Gamtos kunigas Genet. 8, 610–618 (2007).

Camps, M., Herman, A., Loh, E. & Loeb, L. A. Genetic constraints on protein evolution. Krit. Biochem. kun. Mol. Biol. 42, 313–326 (2007).

Bloom, J. D. et al. Thermodynamic prediction of protein neutrality. Proc. Natl Akad. Sci. JAV 102, 606–611 (2005).

Bershtein, S., Segal, M., Bekerman, R., Tokuriki, N. & Tawfik, D. S. Robustness–epistasis link shapes the fitness landscape of a randomly drifting protein. Gamta 444, 929–932 (2006).

Bershtein, S. & Tawfik, D. S. Ohno's model revisited: measuring the frequency of potentially adaptive mutations under various mutational drifts. Mol. Biol. Evol. 25, 2311–2318 (2008).

Hecky, J. & Muller, K. M. Structural perturbation and compensation by directed evolution at physiological temperature leads to thermostabilization of β-lactamase. Biochemija 44, 12640–12654 (2005).

Yue, P. & Moult, J. Identification and analysis of deleterious human SNPs. J. Mol. Biol. 356, 1263–1274 (2006).

Tokuriki, N., Oldfield, C. J., Uversky, V. N., Berezovsky, I. N. & Tawfik, D. S. Do viral proteins possess unique biophysical features? Tendencijos Biochem. Sci. 34, 53–59 (2009).

Wang, X., Minasov, G. & Shoichet, B. K. Evolution of an antibiotic resistance enzyme constrained by stability and activity trade-offs. J. Mol. Biol. 320, 85–95 (2002).

Tokuriki, N., Stricher, F., Serrano, L. & Tawfik, D. S. How protein stability and new functions trade off. PLoS kompiuteris. Biol. 4, e1000002 (2008).

Levin, K. B. et al. Following evolutionary paths to protein–protein interactions with high affinity and selectivity. Gamtos struktūra. Mol. Biol. 16, 1049–1055 (2009).

Lindner, A. B., Madden, R., Demarez, A., Stewart, E. J. & Taddei, F. Asymmetric segregation of protein aggregates is associated with cellular aging and rejuvenation. Proc. Natl Akad. Sci. JAV 105, 3076–3081 (2008).

McLoughlin, S. Y. & Copley, S. D. A compromise required by gene sharing enables survival: implications for evolution of new enzyme activities. Proc. Natl Akad. Sci. JAV 105, 13497–13502 (2008).

Vick, J. E., Schmidt, D. M. & Gerlt, J. A. Evolutionary potential of (β/α)8-barrels: in vitro enhancement of a 'new' reaction in the enolase superfamily. Biochemija 44, 11722–11729 (2005).

Khersonsky, O. & Tawfik, D. S. Enzyme promiscuity: a mechanistic and evolurtionary perpective. Ann. Biochem. kun. 79, 471–505 (2010).

Aharoni, A. et al. The 'evolvability' of promiscuous protein functions. Gamta Genet. 37, 73–76 (2005).

Tokuriki, N. & Tawfik, D. S. Protein dynamism and evolvability. Mokslas 324, 203–207 (2009).

Scannell, D. R. & Wolfe, K. H. A burst of protein sequence evolution and a prolonged period of asymmetric evolution follow gene duplication in yeast. Genome Res. 18, 137–147 (2008).

Kaessmann, H. Genetics. More than just a copy. Mokslas 325, 958–959 (2009).

Parker, H. G. et al. An expressed fgf4 retrogene is associated with breed-defining chondrodysplasia in domestic dogs. Mokslas 325, 995–998 (2009).

Andersson, D. I. & Hughes, D. Genų amplifikacija ir adaptyvi evoliucija bakterijose. Annu. Kunigas Genet. 43, 167–195 (2009).

Schimke, R. T. Gene amplification in cultured cells. J. Biol. Chem. 263, 5989–5992 (1988).

Papp, B., Pal, C. & Hurst, L. D. Metabolic network analysis of the causes and evolution of enzyme dispensability in yeast. Gamta 429, 661–664 (2004).

Perry, G. H. ir kt. Dieta ir žmogaus amilazės geno kopijų skaičiaus kitimo raida. Gamta Genet. 39, 1256–1260 (2007).

Fablet, M., Bueno, M., Potrzebowski, L. & Kaessmann, H. Evolutionary origin and functions of retrogene introns. Mol. Biol. Evol. 26, 2147–2156 (2009).

Jablonka, E. & Lamb, M. J. Epigenetic Inheritance and Evolution: The Lamarckian Dimension (Oxford Univ. Press, Oxford, UK, 1995).

Steele, E. J., Lindley, R. A. & Blanden, R. V. Lamarck's Signature: How Retrogenes Are Changing Darwin's Natural Selection Paradigm, (Allen & Unwin Perseus Books, Australia, 1988).

Chen, G. K. et al. Preferential expression of a mutant allele of the amplified MDR1 (ABCB1) gene in drug-resistant variants of a human sarcoma. Genai Chromosomos Vėžys 34, 372–383 (2002).

Qian, W. & Zhang, J. Gene dosage and gene duplicability. Genetika 179, 2319–2324 (2008).

Goldsmith, M. & Tawfik, D. S. Potential role of phenotypic mutations in the evolution of protein expression and stability. Proc. Natl Akad. Sci. JAV 106, 6197–6202 (2009).

Siu, L. K., Ho, P. L., Yuen, K. Y., Wong, S. S. & Chau, P. Y. Transferable hyperproduction of TEM-1 β-lactamase in Shigella flexneri due to a point mutation in the pribnow box. Antimikrobinis. Chemother agentai. 41, 468–470 (1997).

Hall, B. G. Evolution of a regulated operon in the laboratory. Genetika 101, 335–344 (1982).

Hall, B. G. The EBG system of E. coli: origin and evolution of a novel β-galactosidase for the metabolism of lactose. Genetica 118, 143–156 (2003).

Stoebel, D. M., Dean, A. M. & Dykhuizen, D. E. The cost of expression of Escherichia coli lac operon proteins is in the process, not in the products. Genetika 178, 1653–1660 (2008).

Wagner, A. Energy constraints on the evolution of gene expression. Mol. Biol. Evol. 22, 1365–1374 (2005).

Vavouri, T., Semple, J. I., Garcia-Verdugo, R. & Lehner, B. Intrinsic protein disorder and interaction promiscuity are widely associated with dosage sensitivity. Ląstelė 138, 198–208 (2009).

Veitia, R. A. Gene dosage balance: deletions, duplications and dominance. Tendencijos Genet. 21, 33–35 (2005).

Drummond, D. A., Bloom, J. D., Adami, C., Wilke, C. O. & Arnold, F. H. Why highly expressed proteins evolve slowly. Proc. Natl Akad. Sci. JAV 102, 14338–14343 (2005).

Fares, M. A., Ruiz- González, M. X., Moya, A., Elena, S. F. & Barrio, E. Endosymbiotic bacteria: GroEL buffers against deleterious mutations. Gamta 417, 398 (2002).

Rutherford, S., Hirate, Y. & Swalla, B. J. The Hsp90 capacitor, developmental remodeling, and evolution: the robustness of gene networks and the curious evolvability of metamorphosis. Krit. Biochem. kun. Mol. Biol. 42, 355–372 (2007).

Cowen, L. E. & Lindquist, S. Hsp90 potentiates the rapid evolution of new traits: drug resistance in diverse fungi. Mokslas 309, 2185–2189 (2005).

Parent, K. N., Ranaghan, M. J. & Teschke, C. M. A second-site suppressor of a folding defect functions via interactions with a chaperone network to improve folding and assembly in vivo. Mol. Microbiol. 54, 1036–1050 (2004).

Tokuriki, N. & Tawfik, D. S. Chaperonin overexpression promotes genetic variation and enzyme evolution. Gamta 459, 668–673 (2009).

Zhang, L. & Watson, L. T. Analysis of the fitness effect of compensatory mutations. HFSP J. 3, 47–54 (2009).

Bershtein, S., Goldin, K. & Tawfik, D. S. Intense neutral drifts yield robust and evolvable consensus proteins. J. Mol. Biol. 379, 1029–1044 (2008).

Hecky, J., Mason, J. M., Arndt, K. M. & Muller, K. M. A general method of terminal truncation, evolution, and re-elongation to generate enzymes of enhanced stability. Metodai Mol. Biol. 352, 275–304 (2007).

Kather, I., Jakob, R. P., Dobbek, H. & Schmid, F. X. Increased folding stability of TEM-1 β-lactamase by in vitro pasirinkimas. J. Mol. Biol. 383, 238–251 (2008).

Marciano, D. C. et al. Genetic and structural characterization of an L201P global suppressor substitution in TEM-1 β-lactamase. J. Mol. Biol. 384, 151–164 (2008).

Kimura, M. The role of compensatory neutral mutations in molecular evolution. J. Genet. 64, 7–19 (1985).

Bloom, J. D., Labthavikul, S. T., Otey, C. R. & Arnold, F. H. Protein stability promotes evolvability. Proc. Natl Akad. Sci. JAV 103, 5869–5874 (2006).

McIntosh, B. E., Hogenesch, J. B. & Bradfield, C. A. Mammalian Per-Arnt-Sim proteins in environmental adaptation. Annu. Rev. Physiol. 72, 625–645 (2010).

Lynch, M. Genomics. Gene duplication and evolution. Mokslas 297, 945–947 (2002).

Beckmann, J. S., Estivill, X. & Antonarakis, S. E. Copy number variants and genetic traits: closer to the resolution of phenotypic to genotypic variability. Gamtos kunigas Genet. 8, 639–646 (2007).

Hastings, P. J., Lupski, J. R., Rosenberg, S. M. & Ira, G. Mechanisms of change in gene copy number. Gamtos kunigas Genet. 10, 551–564 (2009).

Liao, B. Y. & Zhang, J. Null mutations in human and mouse orthologs frequently result in different phenotypes. Proc. Natl Akad. Sci. JAV 105, 6987–6992 (2008).

Ohno, S. Evolution by Gene Duplication (Allen & Unwin Springer, New York, 1970).

Kimura, M. & Ota, T. On some principles governing molecular evolution. Proc. Natl Akad. Sci. JAV 71, 2848–2852 (1974).

Zhang, J. Evolution by gene duplication: an update. Tendencijos Ecol. Evol. 18, 292–298 (2003).

Hughes, A. L. Adaptive evolution after gene duplication. Tendencijos Genet. 18, 433–434 (2002).

Lynch, M. & Katju, V. The altered evolutionary trajectories of gene duplicates. Tendencijos Genet. 20, 544–549 (2004).

Kondrashov, F. A. & Koonin, E. V. A common framework for understanding the origin of genetic dominance and evolutionary fates of gene duplications. Tendencijos Genet. 20, 287–290 (2004).

Bergthorsson, U., Andersson, D. I. & Roth, J. R. Ohno's dilemma: evolution of new genes under continuous selection. Proc. Natl Akad. Sci. JAV 104, 17004–17009 (2007).

Kondrashov, F. A. In search of the limits of evolution. Gamta Genet. 37, 9–10 (2005).

Boehr, D. D., Nussinov, R. & Wright, P. E. The role of dynamic conformational ensembles in biomolecular recognition. Nature Chem. Biol. 5, 789–796 (2009).

Piatigorsky, J. et al. Gene sharing by D-crystallin and argininosuccinate lyase. Proc. Natl Akad. Sci. JAV 85, 3479–3483 (1988).

Piatigorsky, J. Gene Sharing and Evolution: The Diversity of Protein Functions, (Harvard Univ. Press, Cambridge, Massachusetts, USA London, UK, 2007).

Lee, Y. N., Nechushtan, H., Figov, N. & Razin, E. The function of lysyl-tRNA synthetase and Ap4A as signaling regulators of MITF activity in FceRI-activated mast cells. Imunitetas 20, 145–151 (2004).

Sedlak, T. W. & Snyder, S. H. Messenger molecules and cell death: therapeutic implications. JAMA 295, 81–89 (2006).

Rosenberg, H. F. RNase A ribonucleases and host defense: an evolving story. J. Leukoc. Biol. 83, 1079–1087 (2008).

Jensen, R. A. Enzyme recruitment in evolution of new function. Annu. Rev. Microbiol. 30, 409–425 (1974).

O'Brien, P. J. & Herschlag, D. Catalytic promiscuity and the evolution of new enzymatic activities. Chem. Biol. 6, R91–R105 (1999).

Palmer, D. R. et al. Unexpected divergence of enzyme function and sequence: 'N-acylamino acid racemase' is o-succinylbenzoate synthase. Biochemija 38, 4252–4258 (1999).

James, L. C. & Tawfik, D. S. Catalytic and binding poly-reactivities shared by two unrelated proteins: the potential role of promiscuity in enzyme evolution. Protein Sci. 10, 2600–2607 (2001).

Afriat, L., Roodveldt, C., Manco, G. & Tawfik, D. S. The latent promiscuity of newly identified microbial lactonases is linked to a recently diverged phosphotriesterase. Biochemija 45, 13677–13686 (2006).

Copley, S. D. Evolution of efficient pathways for degradation of anthropogenic chemicals. Nature Chem. Biol. 5, 559–566 (2009).

Copley, S. D. Comprehensive Natural Products II: Chemistry and Biology (eds Mander, L. & Liu, H.-W.) (Elsevier, Oxford, 2010).

Hughes, A. L. The evolution of functionally novel proteins after gene duplication. Proc. Biol. Sci. 256, 119–124 (1994).

Barkman, T. & Zhang, J. Evidence for escape from adaptive conflict? Gamta 462, e1 discussion e2–e3 (2009).

Des Marais, D. L. & Rausher, M. D. Escape from adaptive conflict after duplication in an anthocyanin pathway gene. Gamta 454, 762–765 (2008).

Lynch, M. & Force, A. The probability of duplicate gene preservation by subfunctionalization. Genetika 154, 459–473 (2000).

Dykhuizen, D. & Hartl, D. L. Selective neutrality of 6PGD allozymes in E. coli and the effects of genetic background. Genetika 96, 801–817 (1980).

Force, A. et al. Preservation of duplicate genes by complementary, degenerative mutations. Genetika 151, 1531–1545 (1999).

Nei, M. The new mutation theory of phenotypic evolution. Proc. Natl Akad. Sci. JAV 104, 12235–12242 (2007).

Wagner, A. Gyvų sistemų tvirtumas ir evoliucija (Princeton Univ. Press, Princeton, USA, 2005).

Schuster, P. & Fontana, W. Chance and necessity in evolution: lessons from RNA. Fizikas D 133, 427–452 (1999).

Wroe, R., Chan, H. S. & Bornberg-Bauer, E. A structural model of latent evolutionary potentials underlying neutral networks in proteins. HFSP J. 1, 79–87 (2007).

Klassen, J. L. Pathway evolution by horizontal transfer and positive selection is accommodated by relaxed negative selection upon upstream pathway genes in purple bacterial carotenoid biosynthesis. J. Bakteriolis. 191, 7500–7508 (2009).

Wloch, D. M., Szafraniec, K., Borts, R. H. & Korona, R. Direct estimate of the mutation rate and the distribution of fitness effects in the yeast Saccharomyces cerevisiae. Genetika 159, 441–452 (2001).

Kivisaar, M. Degradation of nitroaromatic compounds: a model to study evolution of metabolic pathways. Mol. Microbiol. 74, 777–781 (2009).

Wackett, L. P. Questioning our perceptions about evolution of biodegradative enzymes. Curr. Nuomonė. Microbiol. 12, 244–251 (2009).

Newcomb, R. D., Gleeson, D. M., Yong, C. G., Russell, R. J. & Oakeshott, J. G. Multiple mutations and gene duplications conferring organophosphorus insecticide resistance have been selected at the Rop-1 locus of the sheep blowfly, Lucilia cuprina. J. Mol. Evol. 60, 207–220 (2005).

Patzoldt, W. L., Hager, A. G., McCormick, J. S. & Tranel, P. J. A codon deletion confers resistance to herbicides inhibiting protoporphyrinogen oxidase. Proc. Natl Akad. Sci. JAV 103, 12329–12334 (2006).

O'Maille, P. E. et al. Quantitative exploration of the catalytic landscape separating divergent plant sesquiterpene synthases. Nature Chem. Biol. 4, 617–623 (2008).

Lozovsky, E. R. et al. Stepwise acquisition of pyrimethamine resistance in the malaria parasite. Proc. Natl Akad. Sci. JAV 106, 12025–12030 (2009).

Poelwijk, F. J., Kiviet, D. J., Weinreich, D. M. & Tans, S. J. Empirical fitness landscapes reveal accessible evolutionary paths. Gamta 445, 383–386 (2007).

Kondrashov, A. S., Sunyaev, S. & Kondrashov, F. A. Dobzhansky–Muller incompatibilities in protein evolution. Proc. Natl Akad. Sci. JAV 99, 14878–14883 (2002).

Weinreich, D. M., Delaney, N. F., Depristo, M. A. & Hartl, D. L. Darwinian evolution can follow only very few mutational paths to fitter proteins. Mokslas 312, 111–114 (2006).